一、川芎嗪对心脏换瓣患者血小板聚集功能的影响（论文文献综述）
官宝怡[1]（2020）在《川芎嗪通过P2Y12受体信号通路抗血小板活化的作用机制研究》文中研究指明血小板P2Y12拮抗剂是急性冠脉综合征、缺血性脑卒中等心脑血管疾病患者临床治疗策略的重要组成部分。然而,部分患者在服用P2Y12拮抗剂后,心肌梗死、支架内血栓等复发缺血性事件仍有发生,这与药物抵抗导致的治疗后血小板高反应性有关,其中以氯吡格雷抵抗现象最为普遍。如何改善药物抵抗,降低缺血性事件的复发风险,是目前心脑血管研究领域的难点和热点。传统活血化瘀中药具有多靶点、多途径协同作用的优势,可广泛应用于心脑血管疾病的防治。近年来,有关活血化瘀中药对P2Y12受体拮抗剂药物抵抗干预作用的临床研究主要集中于对氯吡格雷抵抗的改善作用,但其临床疗效、安全性目前尚无相关系统评价。川芎嗪是活血化瘀中药川芎的有效成分之一,既往研究表明,川芎嗪可通过调节血栓素A2-前列环素系统、降低血小板内的钙离子浓度、影响磷脂酰肌醇代谢等途径发挥抗血小板活化的作用。P2Y12受体及相关信号通路不仅是影响药物反应性的重要通路,同时也是干预药物抵抗的可能作用靶点。前期研究表明,P2Y12受体相关通路是活血化瘀中药抗血小板活化和预防血栓形成的可能靶点之一。作为具有确切临床疗效的活血化瘀中药成分川芎嗪,是否通过调控P2Y12受体及其相关信号通路、改善药物抵抗而发挥抗血小板活化的作用,目前尚不明确。基于此,本课题组开展如下研究:（1）活血化瘀中药改善氯吡格雷抵抗的Meta分析;（2）川芎嗪抗血小板活化的作用研究;（3）基于研究2的结果和P2Y12受体相关信号通路,探讨川芎嗪抗血小板活化的作用机制。研究一活血化瘀中药改善氯吡格雷抵抗的Meta分析目的:系统评价活血化瘀中药改善氯吡格雷抵抗的有效性和安全性方法:检索数据库 CNKI、WFDP、VIP、CBM、Pubmed、EMBASE、Cochrane中活血化瘀中药改善氯吡格雷抵抗的随机对照试验。检索时间为建库至2019年11 月。英文检索词包括“clopidogrel resistance”“low response to clopidogrel,“clopidogrel”“high residual platelet reactivity”“Traditional Chinese Medicine”“activating blood circulation”,中文检索词包括“氯吡格雷抵抗”“氯吡格雷低反应”“氯吡格雷”“高血小板反应性”“中药”“活血”。应用Cochrane系统评价员手册提供的标准进行质量评价,应用Revman5.3软件对所提取的数据进行统计处理,系统评价活血化瘀中药改善氯吡格雷抵抗的有效性和安全性,以期为临床用药提供参考。结果:共筛选文献977篇,根据纳排标准,最终纳入6篇中文文献进行Meta分析,共602例氯吡格雷抵抗受试者。试验组干预措施为活血化瘀中药联合常规西药治疗（含氯吡格雷）,对照组干预措施为常规西药治疗（含氯吡格雷）。Meta分析结果显示,治疗后,在升高ADP诱导的血小板聚集抑制率方面,试验组疗效优于对照组[MD=6.08,95%CI（3.63,8.53）,P<0.00001];在降低心脑血管不良事件发生率方面,试验组疗效优于对照组[RR=0.48,95%CI（0.34,0.69）,P<0.0001]。结论:活血化瘀中药联合常规西药治疗氯吡格雷抵抗患者,在升高血小板聚集抑制率、降低心脑血管不良事件发生率等方面优于单纯常规西药治疗。研究二川芎嗪抗血小板活化的作用研究目的:观察川芎嗪干预对P2Y12受体介导的血小板活化的影响方法:制备血小板悬液,先用MRS2179抑制P2Y1受体,再给予诱导剂刺激以建立P2Y12受体介导的血小板活化模型。分别设立resting组、control组、模型组、阳性对照组、川芎嗪3个剂量组（1mmol/L、2mmol/L、3mmol/L）。采用光比浊法检测川芎嗪干预后的血小板聚集率;采用乳酸脱氢酶（LDH）漏出率检测川芎嗪对血小板膜完整性的影响;采用流式细胞术检测血小板表面受体CD62p、PAC-1的表达;通过凝块收缩实验观察川芎嗪对血小板凝块收缩面积的影响。结果:川芎嗪在（1-3mmol/L）不破坏血小板膜完整性,对血小板无毒性。与resting组比较,control组血小板聚集率以及CD62p、PAC-1受体表达水平明显升高（P<0.001）。与control组比较,模型组血小板聚集率降低（P<0.001）,CD62p、PAC-1受体表达水平升高（P<0.05）。与模型组比较,川芎嗪（1-3mmol/L）可明显降低血小板聚集率（P<0.001）,降低血小板CD62p、PAC-1受体表达水平（P<0.05）;川芎嗪（2-3mmol/L）可明显减少血小板凝块收缩面积（P<0.05）。与阳性对照组比较,川芎嗪（3mmol/L）可降低血小板聚集率（P<0.001）、降低血小板CD62p、PAC-1受体表达水平以及减少血小板凝块收缩面积（P<0.05）。结论:川芎嗪可通过抑制P2Y12受体介导的血小板聚集、分泌及黏附功能,从而发挥抗血小板活化的作用。研究三川芎嗪抗血小板活化作用机制研究目的:探讨川芎嗪抑制P2Y12受体介导的血小板活化的作用机制。方法:制备血小板悬液,先用MRS2179抑制P2Y1受体,再给予诱导剂刺激以建立P2Y12受体介导的血小板活化模型。分别设立resting组、control组、模型组、阳性对照组（替格瑞洛）、川芎嗪组、AC抑制剂组（SQ22536）、川芎嗪+AC抑制剂组、PI3K抑制剂组（LY294002）、川芎嗪+PI3K抑制剂组。采用 Western-blot 法检测 p-VASPser157、Akt、p-Aktser473、p-AktThr308 蛋白表达;采用Elisa试剂盒检测血小板cAMP、血小板炎症因子IL-1β、sCD40L含量;采用光比浊法检测血小板聚集率;采用流式细胞术检测血小板CD62p、PAC-1受体表达。结果:与control组比较,模型组血小板聚集率降低（P<0.001）;血小板CD62p、PAC-1受体以及血小板炎症因子IL-1β、sCD40L表达升高（P<0.05）;血小板 cAMP、p-VASPser157蛋白表达降低（P<0.05）,血小板 p-Aktser473、p-AktThr308蛋白表达升高（P<0.05）。与模型组比较,川芎嗪组血小板聚集率（P<0.001）,血小板CD62p、PAC-1受体以及血小板炎症因子IL-1β、sCD40L的表达均降低（P<0.05）;血小板 cAMP、p-VASPser157蛋白表达升高,血小板 p-Aktser473、p-AktThr308蛋白表达降低（P<0.05）。加入SQ22536阻断AC/cAMP通路后,与川芎嗪组比较,川芎嗪+SQ22536组血小板聚集率（P<0.001）,血小板CD62p、PAC-1受体以及血小板炎症因子IL-1β、sCD40L的表达水平均升高（P<0.05）;血小板 cAMP、p-VASPser157 蛋白表达降低（P<0.05）。加入 LY294002 阻断 PI3K/Akt通路后,与川芎嗪组比较,川芎嗪+LY294002组血小板聚集率（P<0.001）、血小板CD62p、PAC-1受体表达水平以及血小板炎症因子IL-1β、sCD40L的表达水平均降低（P<0.05）;血小板p-Aktser473、p-AktThr308蛋白表达降低（P<0.05）。结论:川芎嗪可抑制P2Y12受体介导的血小板活化,其机制可能与上调AC/cAMP信号通路、抑制p-Akt蛋白表达有关。
李瑛[2]（2020）在《苦碟子注射液与临床常用药物配伍应用的可行性研究》文中研究指明近年来,冠心病等心肌缺血类疾病的发病率逐年增长,严重威胁人们的健康。作为一种活血化瘀的中药注射液,苦碟子注射液由菊科植物抱茎苦荬菜（Ixeris sonchifolia Hance）经提取、精制而成,目前已被广泛应用于预防和治疗心肌缺血、冠心病、中风、脑梗塞等疾病。在临床使用中,苦碟子注射液常与不同溶媒和其他药物配伍合用,但临床配伍合用仍存在两个关键问题,第一,药物配伍合用是否具有可行性,不同药物之间是否存在配伍禁忌,是否会造成不良反应的发生;第二,药物配伍合用是否会影响药物的稳定性而导致临床疗效降低。针对目前存在的关键问题,本研究从体外药物配伍的化学稳定性、体内配伍药效角度开展苦碟子注射液与临床常用药物配伍应用的可行性研究,以期为临床上安全合理合用药物提供参考。具体实验内容及结论如下:（一）苦碟子注射液与常用药物配伍的化学稳定性研究基于药物稳定性试验指导原则并模拟苦碟子注射液临床常用药物浓度,以0.9%氯化钠注射液与5%葡萄糖注射液为溶媒,考察苦碟子注射液与两种常用配伍药物（注射用盐酸头孢替安、盐酸川芎嗪注射液）在4℃、室温、30℃环境下配伍溶液的外观、p H值、不溶性微粒、吸光度及有效成分含量的变化情况。结果表明,苦碟子注射液与上述两种溶媒及药物配伍后,配伍溶液在8h内未出现浑浊现象,p H值、吸光度与有效成分含量在配伍8h内均未发生明显变化,不溶性微粒存在明显变化及超出药典规定范围的现象。综合各项研究结果,苦碟子注射液与注射用盐酸头孢替安、盐酸川芎嗪注射液在临床上配伍使用时,应注意选择溶媒,尽早用完。研究发现,苦碟子注射液与0.9%氯化钠注射液及盐酸川芎嗪注射液配伍较为稳定,后续可进行体内相关研究。（二）基于代谢组学的苦碟子注射液配伍盐酸川芎嗪预防心肌缺血作用机制研究本实验采用异丙肾上腺素（ISO）建立大鼠心肌缺血模型并给予药物,通过生化指标检测和心脏病理组织切片对比观察,发现苦碟子注射液和盐酸川芎嗪配伍应用对心肌缺血的保护作用更为突出。此外,采用UPLC-Q-TOF/MS技术进行无靶向代谢组学分析,经多元统计分析筛选得到17个心脏组织标志物和16个血浆标志物,其主要调控鞘脂代谢,甘油磷脂代谢,色氨酸代谢,谷胱甘肽代谢,亚麻酸代谢,甾类激素生物合成等通路。本研究结果显示,相较于单独用药,苦碟子注射液与盐酸川芎嗪配伍可回调更多的代谢物,且代谢物水平变化倍数较大,表明苦碟子注射液与盐酸川芎嗪配伍对代谢物回调程度明显,疗效突出。本研究从药效角度反映了苦碟子注射液与盐酸川芎嗪配伍应用可明显增强对心肌缺血的保护作用,为进一步探究其对心肌缺血的保护机制提供了实验依据。（三）基于网络药理学的苦碟子注射液配伍盐酸川芎嗪预防心肌缺血作用机制研究基于以上研究,本研究利用网络药理学技术分析苦碟子注射液与盐酸川芎嗪配伍前后的保护作用机制,以药效成分和回调的心肌缺血代谢物挖掘预测潜在的靶点,进一步整合构建“成分-作用靶点-疾病”调控网络,通过对潜在靶点的相关通路分析,探讨其“多成分-多靶点-多途径”的作用机制。本研究筛选出药效成分可以调节心肌缺血代谢紊乱的靶点蛋白110个,药物配伍既可作用与苦碟子注射液和盐酸川芎嗪的共有靶点Faah、Drd2等;同时也可作用于苦碟子注射液和盐酸川芎嗪的作用靶蛋白,例如Ace、Kcnk2、Ccr1等;对比分析发现,苦碟子注射液与盐酸川芎嗪配伍应用可作用于更多的靶点和通路,如钙信号通路、神经活性配体受体相互作用通路、环磷酸腺苷信号通路等,其药效成分可能通过作用于上述信号通路中的关键因子而改善心肌缺血。本研究证实苦碟子注射液与盐酸川芎嗪配伍应用可共同发挥对心肌缺血的预防作用,可协同增效影响代谢物水平,对心肌缺血的保护作用更为突出。
崔伊凡[3]（2020）在《冠心宁注射液化学成分和生物活性研究》文中研究说明选题依据:冠心宁注射液是丹参和川芎经加工制成的中药注射剂,具有活血化瘀、通脉养心的功效,临床用于治疗冠心病心绞痛,具有多年临床应用历史。冠心宁注射液属于活血化瘀类中药注射液,是山西省注射液的优势品种,在全国共有7个生产企业,山西省占到5个。此外,山西还有另外两种活血化瘀类中药注射液,即红花注射液和舒血宁注射液。三种注射液临床应用接近,但红花注射液和舒血宁注射液在临床使用量上明显多于冠心宁注射液。因此,本研究拟对冠心宁注射液的化学成分和生物活性进行深入研究,以期为揭示冠心宁注射液的作用特点和扩大临床应用奠定基础。目的:本课题以冠心宁注射液为研究对象,首先对其化学成分进行快速识别和鉴定,为其活性成分研究奠定基础;分析低温、冻融、高温和光照对冠心宁注射液主要化学成分的影响,为明确冠心宁注射液在运输及仓储过程中的影响因素奠定基础;对冠心宁注射液体外抗凝血、抑制血小板聚集和抗氧化活性进行分析,并与红花注射液和舒血宁注射液进行比较;最后通过网络药理学揭示冠心宁注射液在抗血栓、抑制血小板聚集、抗凝血方面的作用机制。方法:（1）联合采用UPLC-Q Orbitrap HRMS与1H-NMR技术对冠心宁注射液及其不同溶剂萃取部位进行化学成分分析;通过分析不同结构类型化合物的质谱裂解规律,结合构建的化合物分子网络进行结构鉴定。（2）明确冠心宁注射液在运输及仓储过程中的影响因素,研究低温、冻融、高温和光照对冠心宁注射液主要化学成分的影响,以丹参素钠、原儿茶醛、阿魏酸、迷迭香酸和丹酚酸B的含量为定量指标,结合指纹图谱相似度分析、主成分分析和相对含量比较,评价不同影响因素对冠心宁注射液主要化学成分的影响。（3）比较冠心宁注射液与另外两种活血化瘀类中药注射液（红花注射液和舒血宁注射液）的体外抗凝血（APTT,PT,TT的测定）、抑制血小板聚集（抗PAF和ADP诱导的血小板聚集）和抗氧化活性（DPPH、FRAP）,并通过网络药理学揭示冠心宁注射液在抗血栓、抑制血小板聚集、抗凝血方面的作用机制。结果:（1）联合采用UPLC-QOrbitrap HRMS与1H-NMR技术,通过对冠心宁注射液以及不同溶剂萃取部位的分析,推测并初步鉴定194个化合物,包括糖类4个、氨基酸类11个、核苷酸类4个、有机酸类27个、二萜醌类43个、苯酞类42个、丹酚酸类26个、黄酮类1个、脂肪酸类2个、三萜类2个、甾体类1个、其他类31个。与直接分析注射液相比,通过对不同极性溶剂萃取部位的分析,可进一步推测并初步鉴定冠心宁注射液中45个化合物。构建了二萜醌类与苯酞类化合物的分子网络,利用其诊断离子和质谱裂解规律,进一步推测了6个苯酞类和13个二萜醌类化合物。此外,通过NMR技术鉴定了冠心宁注射液中16个初级代谢产物,其中有10个化合物仅在NMR分析中鉴定。（2）明确了冠心宁注射液在低温、冻融、高温、强光照射四个不同影响因素条件下主要成分含量的变化。丹参素钠在高温条件下含量升高,其他条件下相对稳定;阿魏酸、香草酸、绿原酸、咖啡酸在不同的影响因素条件下含量总体呈下降趋势;洋川芎内酯I、洋川芎内酯H在低温条件下含量升高,在冻融和高温条件下含量降低;迷迭香酸、丹酚酸B在高温、强光照射条件下含量降低,在低温条件下较为稳定。（3）在体外抗凝血作用方面,冠心宁注射液具有显着延长APTT、PT、TT的作用,冠心宁注射液与红花注射液的体外抗凝血作用能力相当,且明显强于舒血宁注射液;冠心宁注射液具有显着抑制PAF和ADP诱导的血小板聚集的作用,对ADP诱导的血小板聚集抑制作用,冠心宁注射液与红花注射液能力相当且明显强于舒血宁注射液,冠心宁注射液对PAF诱导血小板聚集的抑制作用最强;在抗氧化活性方面,冠心宁注射液的活性强于红花注射液和舒血宁注射液。筛选出冠心宁注射液中24个化合物与抗凝血、抗血栓、抑制血小板聚集进行网络药理学分析,有71个共有靶点,KEGG通路富集分析表明冠心宁注射液抗凝血、抗血栓、抑制血小板聚集的作用可能与补体和凝血级联通路、Rap1信号通路、MAPK信号通路等有关。结论:本文通过联合运用UPLC-QOrbitrap HRMS与1H-NMR分析技术,初步推测并鉴定到冠心宁注射液中194个化合物,在已有研究基础上进一步推测和鉴定146个化合物。其次,明确了冠心宁注射液在运输及仓储过程中的影响因素,发现高温与强光照射对冠心宁注射液中化学成分影响较大,冻融也会对部分成分产生影响,而低温条件对冠心宁注射液中化学成分影响较小,因此建议选择高于零度的低温环境保存;冠心宁注射液的体外抗凝血、抑制血小板聚集和抗氧化作用均较强,通过网络药理学发现其主要从补体和凝血级联通路、Rap1信号通路等来发挥抗凝血、血栓、抑制血小板聚集的作用,揭示了冠心宁注射液多成分、多靶点、多通路的作用特点。
张丽媛[4]（2020）在《川芎嗪、丹参素抗血小板活化作用及机制研究》文中认为目的:缺血性心血管疾病是目前严重威胁人类健康的疾病之一,其发病率和死亡率逐年增加。动脉血栓形成是心血管疾病的病理基础,血管血栓引起的缺血会导致组织缺氧,在ROS丰富的环境中血小板ERK5表达上调,促进血小板活化,使血小板大规模聚集,导致血管堵塞,形成血栓,加重心肌梗死,血小板ERK5可能作为一种氧化还原传感器,加速急性心肌梗死后梗死面积扩大。线粒体是ROS产生的主要来源,并发挥着增强血小板激活的中心作用。心力衰竭患者的血小板ROS增加,线粒体功能障碍和凋亡激活,诱导血小板异常活化,线粒体可作为抗血小板的潜在靶点。活血化瘀中药凭借其多靶点多途径的优势成为抗血小板的基础用药,川芎和丹参是活血化瘀中成药最常用的两位中药,川芎嗪和丹参素分别为其主要活性成分,研究显示川芎嗪和丹参素均有抗血小板抗血栓的作用,但其作用机制尚不明确。本研究探讨川芎嗪及丹参素抗血小板抗血栓的作用及分子机制,为川芎嗪和丹参素临床应用提供理论和实验依据。方法:1.建立氯化铁诱导的颈总动脉血栓模型,通过检测血栓湿重,HE染色观察血管内血栓生成状况,检测川芎嗪、丹参素对血栓形成的抑制作用;采用微孔法检测血小板在二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate,ADP）、U46619、TRAP-6诱导下的聚集率,在纤维蛋白原上的铺展检测血小板的粘附作用,流式细胞术检测血小板P-选择素（Cluster of differentiation62 platelet,CD62p）的表达,明确川芎嗪、丹参素对血小板活化的抑制作用。2.采用CM-H2DCFDA染色检测血小板ROS的释放,蛋白免疫印迹（Western blotting,WB）法检测ERK5、P70S6K、Rac1的磷酸化蛋白表达量,明确川芎嗪调控缺氧血小板活化的作用机制;WB法检测沉默信息调节因子1（Silent information regulator1,SIRT1）、DC-SIGN蛋白表达量,CM-H2DCFDA染色检测血小板ROS的释放,利用线粒体DNA提取试剂盒分离mt DNA,Nanodrop检测DNA含量,明确丹参素抗血小板活化的作用机制。结果:1.川芎嗪可抑制ADP、U46619、TRAP-6诱导的血小板聚集,抑制缺氧诱导的血小板在纤维蛋白原上的粘附,CD62p的释放,表明川芎嗪可抑制血小板活化,通过检测川芎嗪对氯化铁诱导的动脉血栓形成的影响,证明其可抑制血栓形成;丹参素可抑制ADP、U46619、TRAP-6诱导的血小板聚集,抑制ADP诱导的血小板在纤维蛋白原上的粘附,CD62p的释放,表明丹参素可抑制血小板的活化,通过检测丹参素对氯化铁诱导的动脉血栓形成的影响,证明其可抑制血栓形成且不引起出血反应。2.川芎嗪抑制血小板ROS的积聚,下调ERK5、P70S6K、Rac1的磷酸化蛋白表达,川芎嗪可能通过调节ERK5信号通路发挥抑制血小板活化作用,进而抑制血栓形成;丹参素可上调SIRT1蛋白的表达,抑制ROS的积聚,下调DC-SIGN蛋白的表达,线粒体DNA含量检测显示丹参素抑制血小板线粒体DNA的释放,提示丹参素通过调节线粒体功能发挥抑制血小板活化的作用。结论:1.川芎嗪可通过抑制ERK5/P70S6K/Rac1通路蛋白表达,发挥抗血小板抗血栓的作用。2.丹参素可通过上调SIRT1蛋白的表达,抑制ROS积累及血小板线粒体DNA的释放,上调DC-SIGN蛋白的表达,发挥抗血小板的作用,抑制血小板活化,进而抑制血栓形成且不引起出血。
秦祉祎[5]（2020）在《中药注射剂在冠心病治疗中的疗效与安全性分析》文中指出研究背景:冠状动脉粥样硬化性心脏病是因冠状动脉粥样硬化而使管腔狭窄或闭塞导致的心肌缺血、缺氧甚至坏死而引发的一系列心脏疾病,简称冠心病。应用中药注射剂辅助治疗冠心病的安全性和有效性一直是存在争议的,因此对比分析患者应用中药注射剂治疗冠心病的疗效和安全性,对中药注射剂的临床应用方法提供参考,对临床合理用药有重要意义。目的:首先对比分析患者单用和联用中药注射剂治疗冠心病的疗效和安全性,再进一步根据不同症型具体分析应用用药情况。研究方法:第一部分回顾性分析冠心病患者912例,根据中药注射剂的用药情况分为常规治疗对照组患者300例、单独应用一种活血化瘀类中药注射剂组患者305例、联用两种中药注射剂患者组307例,观察对比患者治疗前后的临床疗效、心电图疗效和不良反应发生率。第二部分回顾性冠心病的患者234例,根据患者的不同入院主诉,分为以发作性胸痛为首发症状的急性心绞痛组117例和以胸闷、气短、心前区不适为首发症状的非急性心绞痛组117例。其中急性心绞痛组患者分为应用丹参川芎嗪注射液治疗的A组23例、应用注射用红花黄色素治疗的B组44例和应用谷红注射液的C组50例,非急性心绞痛组组患者分为应用丹参川芎嗪注射液治疗的D组32例、应用注射用红花黄色素治疗的E组39例和应用谷红注射液的F组46例。对比分析用药前后实验室指标的变化情况。结果:第一部分临床疗效比较对照组显效率76.33%,单用组显效率86.56%,联用组显效率80.78%,单用组临床疗效优于对照组及联用组,差异有统计学意义（P=0.005<0.05）。心电图疗效比较对照组好转率34.67%,单用组好转率82.30%,联用组好转率58.96%,单用组心电图疗效优于对照组及联用组,差异有统计学意义（P=0.000<0.05）。心绞痛发作情况比较对照组好转率72.67%,单用组好转率81.64%,联用组好转率75.57%,对照组患者心绞痛发作情况好转率低于单用、联用两组,差异有统计学意义（P=0.029<0.05）。活动后诱发不适结果比较对照组发生率3.33%,单用组发生率1.97%,联用组发生率6.19%,单用组患者发生率低于对照、联用两组,差异有统计学意义（P=0.021<0.05）。不良反应发生情况比较对照组患者无不良反应发生,单用组患者不良反应发生率1.33%,联用组患者不良反应发生率2.28%,联用组比单用组不良反应发生率高,差异有统计学意义（P=0.036<0.05）。第二部分急性心绞痛组用药用药后三组患者肌酸激酶水平有差异（P=0.000<0.05）,谷红注射液效果好,肌酸激酶水平同工酶有差异（P=0.000<0.05）,谷红注射液效果好,肌钙蛋白T水平有差异（P=0.001<0.05）,注射用红花黄色素效果好,血小板水平有差异（P=0.000<0.05）谷红注射液效果好。非急性心绞痛组用药后三组患者肌酸激酶水平有差异（P=0.000<0.05）,丹参川芎嗪注射液效果好,肌酸激酶水平同工酶有差异（P=0.000<0.05）,丹参川芎嗪注射液效果好,肌钙蛋白T水平有差异（P=0.000<0.05）谷红注射液效果好,血小板水平有差异（P=0.000<0.05）,谷红注射液效果好。结论:应用单种活血化瘀类中药注射剂疗效好且安全性高。在急性心绞痛患者中谷红注射液有更好的降肌酸激酶、肌酸激酶同工酶水平和血小板水平的作用,注射用红花黄色素在降低心肌肌钙蛋白T水平上效果最好。在非急性心绞痛患者中丹参川芎嗪注射液有更好的降肌酸激酶和肌酸激酶同工酶水平的作用,谷红注射液降低心肌肌钙蛋白T水平和血小板水平上效果最好。
王东方,王鲜花,王欢[6]（2019）在《丹参川芎嗪对NSTEMI患者PCI术后相关指标的影响》文中认为目的探讨丹参川芎嗪对非ST段抬高型心肌梗死（non ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI）患者经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention,PCI）术后血小板聚集率和主要不良心脏事件（major adverse cardiac events,MACE）的影响。方法选取138例行PCI治疗的NSTEMI患者为研究对象,按随机数表法分为观察组和对照组,各69例。对照组给予常规抗凝、抗血小板治疗,观察组在对照组的基础上给予丹参川芎嗪注射液治疗;2组治疗时间均为14 d。观察2组患者在入院时及术后1、2、3个月血小板聚集率,随访观察2组患者术后3个月内MACE发生情况。结果 2组患者术后1、2、3个月血小板聚集率较入院时明显降低,观察组分别为（48.27±8.87）%、（47.35±8.69）%及（47.31±8.43）%,均高于对照组的（28.41±4.82）%、（28.37±4.92）%及（27.62±4.77）%,差异有统计学意义（P<0.05）。观察组在术后3个月内MACE发生率4.35%,低于对照组的31.87%,差异有统计学意义（P<0.05）。结论丹参川芎嗪可有效降低NSTEMI患者PCI术后血小板聚集率,减少术后MACE的发生,有较好的治疗效果。
韩雪[7]（2019）在《基于TLR4/MAPKs/NF-κB信号通路和钙通道的6-姜酚心肌保护作用及机制研究》文中进行了进一步梳理氧化应激、免疫炎症反应、细胞凋亡和钙离子超载等是导致心肌损伤的重要生物学事件。心肌缺血损伤时,Toll样受体4/核因子кB（TLR4/NF-кB）信号通路激活,氧自由基和细胞炎性因子大量释放,丝裂原活化蛋白激酶族（MAPKs）信号被激活,使转录因子和细胞蛋白磷酸化,加剧炎症反应,诱发细胞凋亡,引起细胞坏死。因此,TLR4/MAPKs/NF-кB信号通路与心肌损伤密切相关。钙超载参与心肌损伤的发病机制,可能与引起心律失常、细胞过度挛缩、线粒体Ca2+积累有关。外源性Ca2+主要通过L-型钙通道进入细胞,L-型钙通道阻滞剂能够通过抑制钙通道来保护心肌缺血损伤。因此,可以削弱L-型Ca2+电流(ICa-L)的药物有望用于心肌保护。生姜中有效成分6-姜酚（6-Gingerol,6-Gin）具有抗炎、降血压、抗动脉粥样硬化等药理活性,在心血管疾病中发挥重要作用,但是6-Gin心肌保护作用分子机制尚未可知。本研究通过动物实验和细胞实验,基于TLR4/MAPKs/NF-кB信号通路和钙通道对6-Gin心肌保护作用机制进行初步探讨。第一部分6-Gin对心肌纤维化小鼠的保护作用及机制研究目的:基于TLR4/MAPKs/NF-кB信号通路探讨6-Gin对心肌纤维化（MF）小鼠的保护作用及机制。方法:50只小鼠随机分为空白对照组（Con）、异丙肾上腺素模型组（ISO）、6-Gin低剂量组（L-6-Gin）、6-Gin高剂量组（H-6-Gin）、普萘洛尔组（Pro）5组,每组10只。Con组小鼠灌胃、同时皮下注射生理盐水,ISO组小鼠灌胃生理盐水,同时皮下注射ISO（10 mg/kg/d）。L-6-Gin组和H-6-Gin组灌服6-Gin（10,20 mg/kg/d）,同时皮下注射ISO（10 mg/kg/d）,Pro组腹腔注射Pro（40 mg/kg/d）,同时皮下注射ISO（10 mg/kg/d）,连续14天。比色法、免疫组化方法、TUNEL染色和Western blot等方法观察6-Gin对ISO致心肌纤维化小鼠氧化应激、炎性反应、细胞凋亡及TLR4/MAPKs/NF-кB信号通路的影响。结果:1.6-Gin能显着降低ISO诱导的MF小鼠心率和J点的抬高。2.6-Gin能显着降低ISO诱导的MF小鼠心脏重量指数（CWI）和左心室重量指数（LVWI）。3.6-Gin能显着降低ISO诱导的MF小鼠血清肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）水平。4.HE染色和天狼星红染色结果显示6-Gin能改善MF小鼠心肌纤维化程度。5.6-Gin能显着升高MF小鼠心肌组织超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽（GSH）活性,降低丙二醛（MDA）含量和钙离子含量。6.免疫组化结果显示,6-Gin能降低MF小鼠肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、c-fos和c-jun的表达。7.TUNEL结果显示,6-Gin能降低MF小鼠凋亡细胞数量;Western blot结果显示6-Gin能降低MF小鼠心肌组织Bax和Caspase-3表达,升高Bcl-2表达,抑制细胞凋亡。8.Western blot结果显示,6-Gin能降低MF小鼠TLR4、p38分裂原活化蛋白激酶（p38）、p-p38、细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）、p-ERK1/2、c-Jun氨基端激酶（JNK）、p-JNK、NF-kB蛋白表达。第二部分6-Gin对H9c2心肌细胞缺氧损伤的保护作用及机制研究目的:基于p38/NF-кB信号通路探讨6-Gin对氯化钴（CoCl2）致H9c2心肌细胞缺氧损伤的保护作用及机制。方法:H9c2心肌细胞分为4组:1)Con组;2)CoCl2组:400μmol/L（μM）的CoCl2处理;3)L-6-Gin组:20μM的6-Gin孵育12小时+400μM的CoCl2孵育22小时;4)H-6-Gin组:40μM的6-Gin孵育12小时+400μM的CoCl2孵育22小时。利用比色法、Elisa法、流式细胞技术和Western blot等方法观察6-Gin对CoCl2致H9c2心肌细胞缺氧损伤的保护作用及对p38/NF-кB信号通路的影响。结果:1.CoCl2对H9c2心肌细胞存活率影响的实验表明,200,300,400,500和600μM的CoCl2分别处理H9c2心肌细胞22小时,存活率明显降低,400μM的CoCl2处理细胞存活率下降50%左右,因此选择400μM的CoCl2作为低氧损伤浓度。2.6-Gin对H9c2心肌细胞存活率影响的实验表明,10,20,30,40,50和60μM的6-Gin分别处理H9c2心肌细胞12小时,对细胞存活率没有影响,参考相关文献选择20和40μM的6-Gin作为干预浓度。3.6-Gin能显着降低细胞上清液中CK和LDH释放量。4.6-Gin能显着降低细胞活性氧（ROS）的生成,降低细胞内钙含量和MDA含量,升高SOD、CAT和GSH水平。5.Elisa检测结果显示,6-Gin能显着降低细胞TNF-α和IL-6的含量。6.流式细胞仪检测结果显示,6-Gin能显着降低细胞凋亡率。7.Western blot结果显示,6-Gin能显着降低p38和NF-kB的蛋白表达,升高Nrf2、HIF-1a和HO-1蛋白表达。第三部分6-Gin对大鼠心肌细胞L-型钙通道、收缩力及钙瞬变的影响目的:通过观察6-Gin对大鼠心肌细胞ICa-L、收缩力和钙瞬变的影响,探讨其心肌保护作用分子机制。方法:利用全细胞膜片钳技术、心肌细胞收缩及离子浓度同步测量系统观察6-Gin对大鼠心肌细胞ICa-L、收缩力和钙瞬变的影响。结果:1.300μM的6-Gin可以显着地抑制正常心肌细胞和缺血心肌细胞的ICa-L,抑制率分别为58.17±1.04%和55.22±1.34%,且在给予细胞外液后,钙电流可部分恢复到给药前水平。2.6-Gin以浓度依赖性方式抑制ICa-L,3,10,30,100和300μM的6-Gin的抑制率分别为8.71±0.60%,16.2±0.80%,32.67±0.76%,54.33±1.89%和58.17±1.04%。3.3,30和300μM的6-Gin可在激活电位和峰电位保持不变的情况下显着上移I-V关系曲线。4.6-Gin对ICa-L的稳态激活和失活无显着性作用。5.300μM的6-Gin能够显着抑制心肌细胞收缩幅度,抑制率为48.87±5.44%,钙瞬变的峰值下降42.5±9.79%。6.300μM的6-Gin能显着抑制心肌细胞收缩达峰时间的50%（Tp50）及恢复基线水平时间的50%（Tr50）,降低细胞收缩和舒张的最大速率（±dL/dt）。结论:1.6-Gin对ISO致心肌纤维化小鼠的保护作用机制与抑制TLR4/MAPKs/NF-kB信号通路,抑制氧化应激、炎症反应和细胞凋亡有关。2.6-Gin对CoCl2致H9c2心肌细胞缺氧损伤的保护作用机制与抑制p38/NF-kB通路,激活Nrf2通路,升高HIF-1a和HO-1表达,进而抑制氧化应激、炎性因子释放和细胞凋亡有关。3.6-Gin能显着抑制心肌细胞ICa-L,减少钙离子内流,从而抑制心肌细胞[Ca2+]i和收缩力,这可能是其心肌保护的分子机制之一。
李力[8]（2018）在《基于miRNA及其相关信号通路调控研究川芎嗪抑制血小板活化的作用机制》文中提出目的:研究川弯嗪体内外干预对血小板活化的影响,并从microRNA（miRNA）及其靶基因和相关信号转导通路调控探讨川芎嗪抑制血小板活化的作用机制,以期进一步从miRNA及相关通路调控丰富川芎嗪抗血小板活化作用机制,为其临床抗血小板治疗提供实验依据。方法:1、体外实验:血小板经不同浓度盐酸川芎嗪（Ligustrazine Hydrochloride,LH;1、2、3 mM）预处理后,给予二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate,ADP;5.5 μM）刺激,通过比浊法检测血小板聚集,流式细胞仪检测血小板内Ca2+含量,酶联免疫吸附试验（EnzymeLinked Immunosorbent Assay,ELISA）检测血栓素 B2（Thromboxane B2,TXB2）含量和Western-blot检测整合素αIIbβ3的表达及其磷酸化水平;体内实验:Sprague-Dawley（SD）大鼠经盐酸川号嗪预处理后（80mg/kg/d）,通过皮下注射肾上腺素（Adrenaline;1mg/kg）构建血小板过度活化大鼠模型,采用剪尾法检测小鼠出血时间改变,并提取血小板和给予ADP刺激,采用比浊法检测血小板聚集,流式细胞仪检测血小板内Ca2+含量,ELISA检测血清中TXB2和6-酮-前列环素（6-keto-PGF1α）含量。2、采用Western-blot检测不同浓度盐酸川芎嗪（LH;1、2、3 mM）体外干预对ADP刺激后血小板中AKT、ERK、p38MAPK的表达及其磷酸化水平和80 mg/kg/d的川芎嗪体内干预对AKT表达及磷酸化水平的影响;采用AKT通路激活剂胰岛素样生长因子-1（Insulin-like Growth Factor 1,IGF-1;300 mM）诱导血小板,并通过比浊法检测血小板聚集,流式细胞仪检测血小板内Ca2+含量和ELISA检测血清中TXB2含量。3、采用miRNATLDA芯片检测川芎嗪干预对SD大鼠血小板中miRNA表达的影响,通过靶基因预测和通路（Pathway）分析川芎嗪干预后被显着富集的差异表达miRNA相关信号转导通路,并通过Western-blot检测AKT通路反向调节因子PTEN、THEM4和PHLPP等基因在蛋白水平的表达。结果:1、体外实验:川芎嗪体外干预显着抑制ADP诱导的血小板聚集,降低血小板中Ca2+含量和血小板上清液中TXB2的含量,降低血小板中整合素αIIbβ3的磷酸化水平;体内实验:川芎嗪预处理显着延长血小板过度活化SD模型大鼠出血时间,降低血小板Ca2+含量和血清中TXB2的含量,增加血清中6-keto-PGF1α含量。2、川号嗪干预显着抑制ADP诱导后血小板AKT、ERK和p38MAPK的磷酸化水平;川芎嗪干预显着降低AKT通路激活剂（IGF-1）诱导后的血小板AKT的磷酸化水平,显着抑制血小板聚集,降低血小板中Ca2+含量和血小板上清液中TXB2的含量。3、川芎嗪预处理显着下调血小板过度活化模型大鼠血小板中39个miRNA的表达,靶基因预测和Pathway分析证实PI3K/AKT通路被显着富集,川号嗪干预显着下调血小板miR-331-3p、miR-34a-5p及上调二者的共同靶基因、AKT反向调节因子PHLPP的表达。结论:川弯嗪体内外干预显着抑制血小板聚集,且通过下调miR-331-3p、miR-34a-5p等miRNA和上调PHLPP等靶基因表达,进而抑制PI3K/AKT等相关信号转导通路可能是其发挥抑制血小板活化的重要机制。
高洁[9]（2018）在《川芎嗪调控相关microRNAs干预冠心病血栓前状态的研究》文中研究表明冠脉血栓事件发生之前,冠心病患者体内就存在着一系列有利于血栓形成的病理改变,即血栓前状态。冠心病血栓前状态的形成是多种病理因素综合作用的结果,最终可使机体的促凝-抗凝功能失衡进而促使冠脉内血栓形成,导致急性心血管事件的发生。MicroRNAs（miRNAs）是一类内源性的短链非编码RNA,具有微调控、多靶点的作用特点,在心血管疾病中发挥重要调节作用。研究表明,miRNAs可从多个方面参与调控冠心病血栓前状态的发生发展,包括调控内皮功能、调控血小板活化与聚集、调控炎症反应以及凝血/纤溶功能等。冠心病血栓前状态相关miRNAs的筛选对于识别和治疗冠心病血栓前状态进而预防血栓事件的发生有着重要意义。川芎嗪为活血化瘀中药川芎的主要有效成分之一。课题组前期研究表明,川芎嗪具有保护血管内皮、减轻炎症反应、抗血小板活化、稳定斑块等作用,并且在临床中能显着减轻冠心病患者心绞痛症状并改善心脏功能。而川芎嗪是否可以通过调控相关miRNAs干预冠心病血栓前状态?目前尚缺少相关研究。基于此,我们提出了“川芎嗉通过调控相关miRNAs能够有效改善冠心病血栓前状态”的假说,并围绕假说进行了两方面的研究:（1）筛选与冠心病患者血栓前状态相关的目标miRNAs;（2）基于研究（1）的结果,探讨川芎嗪调控冠心病血栓前状态目标miRNAs干预大鼠冠脉微血栓的效应和机理。研究一冠心病患者血栓前状态相关microRNAs研究目的:筛选并验证与冠心病患者血栓前状态相关的目标miRNAs,为冠心病血栓前状态的辨识和机理研究提供分子依据。方法:研究纳入稳定性冠心病患者作为病例组,并按照血小板最大聚集率（MPAR）和甲襞微循环检测的结果分组:MPAR≥65%且甲襞微循环中-重度异常的患者纳入冠心病血栓前状态（PTS）组、MPAR<65%且甲襞微循环正常或轻度异常的患者纳入冠心病非血栓前状态（Non-PTS）组、MPAR≥65%且甲襞微循环正常或轻度异常的患者纳入冠心病伴高血小板聚集率（HMPAR）组,MPAR<65%且甲襞微循环中-重度异常的患者纳入冠心病伴微循环障碍（MD）组;同时,研究纳入与病例组年龄、性别相匹配的健康志愿者作为对照组。研究分两个阶段进行:（1）筛选阶段最终入组40例受试者,包括PTS组10例、Non-PTS组8例、HMPAR组9例、MD组8例和健康对照组5例。提取受试者外周血单核细胞内的总RNA,利用miRNA芯片技术检测4个病例组相较于健康对照组的差异表达miRNAs并进行组间比较分析,然后通过12个靶基因预测软件对差异miRNAs的靶基因进行预测,构建差异miRNAs与靶基因的调控网络,筛选出与冠心病血栓前状态相关性更大的miRNAs进入验证阶段。（2）验证阶段最终入组98例受试者,包括PTS组40例、Non-PTS组39例和健康对照组19例。提取受试者外周血淋巴细胞内的总RNA,利用实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）技术验证所选miRNAs在PTS组的差异表达,确立冠心病血栓前状态相关的目标miRNAs。结果:与健康对照组比较,病例组中共检测到32个差异表达的miRNAs,其中10个miRNAs表达上调,22个miRNAs表达下调。上述差异miRNAs通过软件共预测到57726个靶基因,其中690个靶基因与27个差异miRNAs之间具有网络调控关系。依据芯片结果的组间比较分析和miRNA-靶基因调控网络图,将miR-34a-5p、miR-370-3p、miR-432-5p 和 miR-495-3p 纳入 RT-qPCR 验证,其中 miR-34a-5p、miR-370-3p 和miR-432-5p表达上调,miR-495-3p表达下调。RT-qPCR结果显示与健康对照组相比,miR-34a-5p、miR-370-3p、miR-495-3p 和 miR-432-5p 在 PTS 组和 Non-PTS 组中均为高表达（P<0.05 或P<0.01）;与 Non-PTS 组相比,PTS 组中 miR-34a-5p 和 miR-495-3p呈高表达（P<0.01,P<0.05）,而miR-370-3p和miR-432-5p的表达差异不显着（P>0.05）。其中miR-34a-5p差异表达的趋势与芯片结果一致,而miR-495-3p差异表达的趋势与芯片结果不符。结论:miR-34a-5p在冠心病血栓前状态患者体内高表达,与冠心病血栓前状态相关。研究二川芎嗪干预冠脉微血栓大鼠的效应和机理研究目的:观察川芎嗪通过调控miR-34a-5p对大鼠冠脉微血栓形成以及内皮功能紊乱、血小板活化、炎症反应相关指标和心功能的干预效应,并探讨其机理。方法:90只健康雄性SD大鼠,随机分为6组:假手术组（Sham）,模型组（Model）,氯吡格雷组（Clopidogrel）,川芎嗪组（Ligustrazine）,川芎嗪+miR-34a-5p模拟剂组（Ligustrazine+miR-34a-5p agomir）,川芎嗪 +miR-34a-5p 模拟剂阴性对照组（Ligustrazine+agomir NC）,每组15只。Sham组和Model组大鼠每天给予等量纯净水灌胃,Clopidogrel组大鼠每天给予氯吡比格雷6.75mg/kg灌胃,其余3组大鼠每天给予川芎嗪27mg/kg灌胃,连续干预4周后采用左心室注射月桂酸纳的方法建立冠脉微血栓模型（Sham组注射等量生理盐水）。在川芎嗪灌胃的基础上,Ligustrazine+miR-34a-5p agomir组和Ligustrazine+agomir NC组大鼠分别在造模前5天和2天给予颈静脉注射miR-34a-5p agomir和agomir NC 50nmol/只。造模24小时后,通过颈动脉插管检测大鼠心脏血流动力学改变,包括左心室舒张末压（LVEDP）、左心室收缩末压（LVSP）、心室内压上升和下降的最大速率（+dp/dtmax,-dp/dtmax）、心率（HR）;HE染色观察冠脉微血栓发生率和心肌炎性浸润;光比浊法检测血小板最大聚集率（MPAR）;ELISA法检测血清肌钙蛋白I（cTn-I）,内皮素1（ET-1）、血管性血友病因子（vWF）、血浆P选择素（P-Selectin）以及环磷酸腺苷（cAMP）,血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）、细胞间粘附分子1（ICAM-1）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）以及基质金属蛋白酶9（MMP-9）;RT-qPCR检测血浆和心肌组织内miR-34a-5p 及 Sirt1 mRNA 的表达;Western Blotting 法检测心肌组织中 Sirt1、eNOS 蛋白表达和NFκBp65磷酸化（phospho-）水平。结果:与Sham组相比,Model组大鼠LVEDP显着升高而LVSP和±dp/dtmax显着降低（P<0.01）,冠脉微血栓发生率、心肌炎性细胞计数和血清cTn-I均显着升高（P<0.01）;内皮损伤标志物（ET-1、vWF）、血小板活化标志物（MPAR、P-Selectin）以及相关炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1、MCP-1、MMP-9）的水平均显着升高（P<0.01）,血浆cAMP水平显着降低（P<0.01）;此外Model组大鼠血浆和心肌组织中的 miR-34a-5p 表达均上调（P<0.01）,Sirt1 mRNA 表达均下调（P<0.01,P<0.05）,心肌Sirt1及eNOS蛋白表达量降低（P<0.05）同时phospho-NFκB p65/NFκB p65比值升高（P<0.01）。与Model组相比,川芎嗪预处理后的大鼠血流动力学各项指标均有明显改善（P<0.01）,冠脉微血栓发生率、心肌炎性细胞计数和血清cTn-I均显着降低（P<0.01）,血浆cAMP水平明显回升（P<0.05）,其他内皮损伤标志物、血小板活化标志物以及相关炎症因子水平均显着降低（P<0.01或P<0.05）;同时血浆和心肌组织中的miR-34a-5p表达均显着下调（P<0.01）,Sirt1 mRNA表达均显着上调（P<0.05,P<0.01）,心肌Sirt1及eNOS蛋白表达量明显增加（P<0.05）,phospho-NFκB p65/NFκB p65比值显着降低（P<0.01）。在川芎嗪的基础上应用miR-34a-5pagomir使大鼠体内miR-34a-5p表达上调,可在一定程度上拮抗川芎嗪对大鼠内皮功能、血小板活化和炎症反应的干预效应以及对心功能的保护效应（P<0.01或P<0.05）,抑制血浆和心肌组织内Sirt1 mRNA表达（P<0.01,P<0.05）,同时使心肌Sirt1及eNOS蛋白表达量降低（P=0.058,P<0.05）、phospho-NFκBp65/NFκBp65 比值升高（P<0.01）。Ligustrazine+agomirNC 组大鼠除了血浆Sirt1 mRNA和心肌eNOS蛋白表达略低于Ligustrazine组（P<0.05）,其余指标无显着组间差异。此外,氯吡格雷降低血清cTn-I和IL-6水平的效应略优于川芎嗪（P<0.05）,两种药物对其余指标的干预效应无显着差异。结论:冠脉微血栓形成大鼠存在明显的血管内皮损伤、血小板活化、炎症反应及心肌损伤,血浆及心肌组织miR-34a-5p表达上调;川芎嗪具有减少冠脉微血栓形成、改善内皮功能、抗血小板、抗炎和保护受损心肌的作用,其机制与抑制miR-34a-5p表达、促进Sirt1 mRNA和蛋白表达进而增加eNOS表达、抑制NFκB激活有关。
陈洪飞[10]（2014）在《新型凝血因子Xa抑制剂和川芎嗪衍生物的设计、合成及心脑血管活性研究》文中提出心脑血管疾病是一类由于心脏或血管病变导致的循环系统功能紊乱的疾病的统称,是世界范围内尤其是亚洲地区的首要死亡原因,对人类的生命健康构成了严重威胁。在中国,每年死于心脑血管疾病约有300万人,为死亡人口总数的41%左右。因此对心脑血管疾病的预防和治疗是药物研发领域的迫切任务。由于心脑血管系统的复杂性,其致病因素颇为繁杂,而血栓形成在心脑血管疾病的发病机制中起到关键作用；与血栓栓塞密切相关的血小板聚集和氧化应激也是心脑血管疾病发病的两种始动因素。迄今为止,临床上用于预防和治疗血栓的抗凝血剂主要有两种类型：肝素类及维生素K拮抗剂,然而这些药物存在给药不方便、起效慢、治疗窗窄、复杂的药物相互作用等诸多局限性。因此,研究和开发高效低毒、高选择性的新型抗凝血药物就成为心脑血管药物研发的热点。本论文的研究内容分为两大部分：第一部分为新型凝血因子Xa （FXa）抑制剂的设计、合成与抗凝血及FXa抑制活性的研究；第二部分为新型川芎酸酚酯类衍生物的设计、合成与抗血小板聚集及抗内皮细胞氧化损伤生物活性评价。1.新型FXa抑制剂的设计、合成与抗凝血活性和FXa抑制活性的研究FXa位于人体内、外两条凝血途径的交汇点,抑制FXa能够同时切断两条凝血途径,因此FXa已经成为抗凝血药物研发的一个有吸引力的靶点。目前已经有三种FXa抑制剂：利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）和依度沙班（edoxaban）在美国、欧洲和日本上市。以利伐沙班为活性先导化合物,通过分析“利伐沙班-FXa复合体”的晶体结构,发现FXa中存在S1、S4两个结合口袋,两口袋之间存在一定的夹角；利伐沙班分子也可分为三部分：P1区、P4区和两者之间的linker。FXa的S1口袋为较小的疏水口袋,容纳利伐沙班的P1区5-氯噻吩；S4口袋为大的疏水口袋,与利伐沙班的P4区苯环形成π-π堆积作用；两口袋之间的Gly219与利伐沙班的linker形成两个氢键。根据先导化合物与FXa的结合模式,对先导化合物的P4区、linker进行结构改造,通过变换linker的角度和P4区的体积、疏水性等,设计了双酰基哌嗪类FXa抑制剂和氨基苄胺类FXa抑制剂,以期得到活性改善的新型FXa抑制剂。为验证设计思想的合理性,用计算机辅助药物设计软件对所设计的化合物进行了对接分析和虚拟筛选,分析结果表明目标分子的结构修饰具有理论上的合理性。对设计的化合物进行了定向合成,通过成环反应、重氮化反应、酰化反应等实验步骤,共合成了两个系列40个FXa抑制剂。所合成的双酰基哌嗪类FXa抑制剂和氨基苄胺类FXa抑制剂的结构经光谱确证。对所合成的FXa抑制剂进行了抗凝血试验。以利伐沙班作为对照药,用STAGO凝血酶原时间试剂盒,与凝血酶原时间测定仪中测定化合物对贫血小板血浆的凝血酶原时间的影响,以“致凝血时间加倍浓度”（PTCT2, clotting time doubling concentration for prothrombin time）评价化合物抗凝血活性。其中部分化合物表现出良好的抗凝血活性,化合物H10, H13, H14, H17, PTCT2值分别为1.3,3.1,2.7,1.0μM,其中化合物H17抗凝血活性优于先导化合物利伐沙班（PTCT2=1.3μM）。与此同时,对化合物的FXa抑制活性进行了测定。FXa可以催化发色底物S-2222生成对硝基苯胺,在405nm下有紫外吸收峰。以利伐沙班作为对照药,通过酶标仪测定FXa抑制剂对405nm下吸光度的影响,得到化合物对FXa的抑制活性IC50值。活性结果显示部分化合物显示出良好活性。其中化合物H17对FXa的抑制活性（IC50=1.9μM）略高于阳性对照药利伐沙班（IC50=3.3μM）。总之,通过合理药物设计和虚拟筛选设计了两个系列的FXa抑制剂,并通过定向合成得到40个化合物,通过活性测定发现了活性先导化合物,为进一步研究开发奠定了基础。2.新型川芎酸酚酯类衍生物的设计、合成与抗血小板和抗内皮细胞氧化损伤生物活性评价川芎嗪是川芎的主要活性物质之一。药理学研究证明,川芎嗪表现出多种心脑血管药理活性,如清除自由基、抗血小板聚集与血栓形成、保护内皮细胞等。然而,川芎嗪药理活性不强、体内代谢快、生物利用度低,因此对其进行结构改造,改善其药效学和药代动力学性质,以研发高效抗心脑血管疾病药物有重要的意义。本课题组对川芎嗪进行了长期、大量的结构改造工作,对川芎嗪衍生物的结构改造和构效关系有深入的认识。川芎嗪的代谢产物3,5,6三甲基吡嗪甲酸的药理活性研究表明其具有抗凝血活性和降低血浆低密度脂蛋白水平等作用。川芎所含的另一种活性成分肉桂酸类化合物具有较好的抗氧化、清除自由基的作用。肉桂酸衍生物奥扎格雷（ozagrel）是选择性的血栓烷A2合成酶抑制剂,具有抗血小板聚集活性。依据药物化学中的拼合原理,将3,5,6三甲基吡嗪甲酸的结构和肉桂酸的结构拼合,设计了一系列新型川芎酸酚酯类衍生物。对所合成川芎酸酚酯类衍生物进行了体外抗血小板聚集活性测定保护过氧化损伤的血管内皮细胞的活性试验。以奥扎格雷和氯吡格雷作为阳性对照药,用微量反应板酶标仪比浊法测定所合成的化合物对血小板聚集率的影响。活性实验结果表明：川芎酸酚酯类衍生物F’1, F2, F3, F5, F’7和F’9表现出良好的活性（IC50分别为24.4,26.4,9.6,41.8,28.2和37.5μM）,均超过了阳性对照药奥扎格雷（IC50=144.1μM）,尤其是化合物F3活性最为显着,为阳性对照药奥扎格雷活性的15倍以上,接近氯毗格雷活性（IC50=7.6pM）。以MTT比色法对所合成的川芎酸酚酯类衍生物进行了保护血管内皮细胞过氧化损伤活性试验,以药物硫辛酸和常用抗氧化剂丁基羟基茴香醚（BHA）为阳性对照。活性试验数据显示：化合物F2,F5,F’5,F’9,F10,F’10表现出了较好的内皮细胞保护作用（EC50分别为24.0,8.8,29.9,21.4,2.2和1.7μM）。尤其是化合物F’10,活性远高于阳性对照药硫辛酸和BHA（EC50分别为68.0和111.4μM）。综上所述,依据拼合原理设计了一系列川芎酸酚酯类衍生物（20个）,并对合成的川芎嗪衍生物进行了抗血小板聚集活性和血管内皮细胞保护活性的测定,发现其中一些化合物具有良好的活性,具有进一步研究的价值。
二、川芎嗪对心脏换瓣患者血小板聚集功能的影响（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、川芎嗪对心脏换瓣患者血小板聚集功能的影响（论文提纲范文）
（1）川芎嗪通过P2Y12受体信号通路抗血小板活化的作用机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 P2Y_(12)受体介导的抗血小板活化相关研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述二 川芎嗪防治心脑血管疾病相关信号通路及临床应用的研究进展 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第二部分 活血化瘀中药改善氯吡格雷抵抗的Meta分析 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 川芎嗪抗血小板活化的作用研究 |
| 材料和方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 川芎嗪抗血小板活化作用机制研究 |
| 材料和方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（2）苦碟子注射液与临床常用药物配伍应用的可行性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 实验一 苦碟子注射液与常用药物配伍的化学稳定性研究 |
| 一 苦碟子注射液与两种溶媒及头孢替安配伍的化学稳定性研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 二 苦碟子注射液与盐酸川芎嗪注射液配伍的化学稳定性研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 实验二 基于代谢组学的苦碟子注射液配伍盐酸川芎嗪预防心肌缺血作用机制研究 |
| 一 苦碟子注射液配伍盐酸川芎嗪预防心肌缺血的心脏代谢组学研究 |
| 1 仪器与试剂 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 二 苦碟子注射液配伍盐酸川芎嗪预防心肌缺血的血浆代谢组学研究 |
| 1 仪器与试剂 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 实验三 基于网络药理学的苦碟子注射液配伍盐酸川芎嗪预防心肌缺血作用机制研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 中药注射液防治心脑血管疾病的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）冠心宁注射液化学成分和生物活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 引言 |
| 1.1 立题背景及意义 |
| 1.2 研究内容、技术流程图及创新点 |
| 第二章 文献综述 |
| 2.1 冠心宁注射液化学成分研究进展 |
| 2.1.1 丹酚酸类 |
| 2.1.2 咖啡酰奎尼酸类 |
| 2.1.3 苯酞类 |
| 2.1.4 有机酸类 |
| 2.1.5 氨基酸类 |
| 2.1.6 糖类 |
| 2.1.7 其他类 |
| 2.2 冠心宁注射液质量控制研究进展 |
| 2.2.1 含量测定 |
| 2.2.2 指纹图谱 |
| 2.2.3 生物活性评价 |
| 2.2.4 安全性评价 |
| 2.3 冠心宁注射液药理和毒理作用研究进展 |
| 2.3.1 对心肌缺血再灌注的保护作用 |
| 2.3.2 对股骨头缺血性坏死的保护作用 |
| 2.3.3 毒理学评价 |
| 2.4 冠心宁注射液临床应用研究进展 |
| 2.4.1 心血管疾病 |
| 2.4.2 脑血管疾病 |
| 2.4.3 呼吸系统疾病 |
| 2.4.4 肾疾病 |
| 2.4.5 糖尿病相关疾病 |
| 第三章 基于液相色谱-质谱联用技术和核磁共振技术快速识别和鉴定冠心宁注射液的化学成分 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料与仪器 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 仪器 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 样品溶液的制备 |
| 3.3.2 UPLC-QOrbitrap HRMS分析 |
| 3.3.3 核磁共振分析 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 丹参和川芎化学成分数据库的建立 |
| 3.4.2 冠心宁注射液UPLC-QOrbitrap HRMS分析 |
| 3.4.3 冠心宁注射液不同萃取部位化学成分研究 |
| 3.4.4 冠心宁注射液中苯酞类和二萜醌类化合物的分子网络与特征离子 |
| 3.4.5 冠心宁注射液NMR分析 |
| 3.5 讨论与小结 |
| 第四章 冠心宁注射液稳定性影响因素研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料与仪器 |
| 4.2.1 材料与试剂 |
| 4.2.2 仪器 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 影响因素试验 |
| 4.3.2 HPLC含量测定 |
| 4.3.3 指纹图谱 |
| 4.3.4 数据分析 |
| 4.4 实验结果 |
| 4.4.1 含量测定指标的变化 |
| 4.4.2 HPLC指纹图谱分析 |
| 4.5 讨论与小结 |
| 第五章 冠心宁注射液的体外生物活性和网络药理学研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验材料与仪器 |
| 5.2.1 实验血浆 |
| 5.2.2 实验试剂 |
| 5.2.3 实验仪器 |
| 5.3 实验方法 |
| 5.3.1 凝血活酶时间(APTT)的测定 |
| 5.3.2 凝血酶原时间(PT)的测定 |
| 5.3.3 凝血酶时间(TT)的测定 |
| 5.3.4 抑制PAF诱导的血小板聚集活性测定 |
| 5.3.5 抑制ADP诱导的血小板聚集活性测定 |
| 5.3.6 DPPH自由基(DPPH·)清除活性测定 |
| 5.3.7 FRAP铁离子还原活性测定 |
| 5.3.8 网络药理学活性成分的筛选 |
| 5.3.9 靶点的预测 |
| 5.3.10 靶点通路注释分析 |
| 5.3.11 数据处理 |
| 5.4 实验结果 |
| 5.4.1 冠心宁注射液对APTT的影响 |
| 5.4.2 冠心宁注射液对PT的影响 |
| 5.4.3 冠心宁注射液对TT的影响 |
| 5.4.4 冠心宁注射液对PAF诱导的血小板聚集活性的影响 |
| 5.4.5 冠心宁注射液对ADP诱导的血小板聚集活性的影响 |
| 5.4.6 冠心宁注射液对DPPH自由基清除活性的影响 |
| 5.4.7 冠心宁注射液对FRAP铁离子还原活性的影响 |
| 5.4.8 冠心宁注射液活性成分的初步筛选 |
| 5.4.9 冠心宁注射液活性成分的靶点预测 |
| 5.4.10 靶点通路注释分析 |
| 5.5 讨论与小结 |
| 第六章 总结和展望 |
| 6.1 研究工作总结 |
| 6.1.1 冠心宁注射液中化学成分的综合表征 |
| 6.1.2 冠心宁注射液稳定性影响因素研究 |
| 6.1.3 冠心宁注射液体外生物活性与网络药理学研究 |
| 6.2 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简况及联系方式 |
（4）川芎嗪、丹参素抗血小板活化作用及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 研究内容一 川芎嗪、丹参素抗血栓形成及抗血小板活化作用研究 |
| 实验1 川芎嗪、丹参素对大鼠动脉血栓形成的影响 |
| 实验2 川芎嗪对血小板活化作用的影响 |
| 实验3 丹参素对血小板活化作用的影响 |
| 研究内容二 川芎嗪、丹参素抗血小板活化作用及机制研究 |
| 实验1 川芎嗪抗血小板活化作用及机制研究 |
| 实验2 丹参素抗血小板活化作用及机制研究 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 线粒体功能调节与血小板的关系及其在心脑血管病中的作用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）中药注射剂在冠心病治疗中的疗效与安全性分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 第一部分 单用与联用中药注射剂治疗冠心病的疗效与安全性分析 |
| 1 前言 |
| 1.1 中药注射剂在心血管疾病治疗中的研究现状 |
| 1.2 中药注射剂的应用安全 |
| 1.3 立题依据 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 研究对象和分组 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 分组 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 纳入标准 |
| 2.2.2 排除标准 |
| 2.2.3 疗效判定标准 |
| 2.2.4 心绞痛发作情况 |
| 2.2.5 心电图疗效评价标准 |
| 2.2.6 活动后诱发不适情况 |
| 2.2.7 不良反应发生情况 |
| 2.2.8 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 患者基本数据情况 |
| 3.2 不良反应发生情况 |
| 3.3 临床疗效 |
| 3.4 心电图疗效 |
| 3.5 心绞痛发作情况 |
| 3.6 活动后诱发不适情况 |
| 3.7 中药注射剂的用药情况分析 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分 中药注射剂在不同症型的冠心病治疗中的疗效与安全性分析 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 研究对象和分组 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 分组 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 纳入标准 |
| 2.2.2 排除标准 |
| 2.2.3 实验室指标变化 |
| 2.2.4 不良反应发生情况 |
| 2.2.5 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 患者基本数据情况 |
| 3.2 不良反应发生情况 |
| 3.3 肌酸激酶水平 |
| 3.4 肌酸激酶同工酶水平 |
| 3.5 肌钙蛋白T水平 |
| 3.6 血小板水平 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 总结 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）丹参川芎嗪对NSTEMI患者PCI术后相关指标的影响（论文提纲范文）
| 1 对象与方法 |
| 1.1 对象 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 治疗方法 |
| 1.2.2 检测方法 |
| 1.2.3 观察指标 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 2组患者入院时及术后血小板聚集率的变化比较 |
| 2.2 2组患者术后3个月内MACE发生情况比较 |
| 3 讨论 |
（7）基于TLR4/MAPKs/NF-κB信号通路和钙通道的6-姜酚心肌保护作用及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 6-姜酚对心肌纤维化小鼠的保护作用及机制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 6-姜酚对H9c2心肌细胞缺氧损伤的保护作用及机制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 6-姜酚对大鼠心肌细胞L-型钙通道、收缩力及钙瞬变的影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述一 生姜活性成分及药理作用研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述二 抗心肌缺血中药有效成分研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）基于miRNA及其相关信号通路调控研究川芎嗪抑制血小板活化的作用机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 引言 |
| 第一章: 川芎嗪体内外干预对血小板过度活化的影响 |
| 1 实验材料与方法 |
| 1.1 实验材料及仪器设备 |
| 1.1.1 实验药物 |
| 1.1.2 实验动物 |
| 1.1.3 主要试剂 |
| 1.1.4 主要仪器 |
| 1.1.5 相关试剂配制 |
| 1.1.6 血小板的制备 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 比浊法检测川芎嗪干预对ADP刺激后离体血小板聚集的影响 |
| 1.2.2 流式细胞仪检测川芎嗪干预对ADP刺激后血小板内Ca~(2+)含量的影响 |
| 1.2.3 ELISA检测川芎嗪干预对TXB2含量的影响 |
| 1.2.4 Western-blot检测川芎嗪对整合素β3表达及其磷酸化水平的影响 |
| 1.2.5 血小板过度活化大鼠模型构建及川芎嗪干预 |
| 1.2.6 剪尾实验检测川芎嗪干预对大鼠出血时间的影响 |
| 1.2.7 体内川芎嗪干预对血小板聚集率的影响 |
| 1.2.8 流式细胞仪检测川芎嗪干预对血小板内Ca~(2+)含量的影响 |
| 1.2.9 ELISA检测川芎嗪给药后对TXB2和6-keto-PGF1α表达的影响 |
| 1.3 统计与分析 |
| 2 实验结果 |
| 2.1 川芎嗪干预显着抑制ADP诱导的血小板的聚集 |
| 2.2 川芎嗪干预显着降低ADP诱导后血小板中Ca~(2+)含量 |
| 2.3 川芎嗪干预显着降低ADP诱导的血小板TXA2合成 |
| 2.4 川芎嗪干预抑制ADP诱导的血小板整合素α IIb β3的磷酸化 |
| 2.5 川芎嗪干预显着延长血小板过度活化模型大鼠的出血时间 |
| 2.6 川芎嗪干预显着抑制血小板过度活化大鼠血小板聚集 |
| 2.7 川芎嗪干预降低血小板过度活化模型大鼠血小板内Ca~(2+)含量 |
| 2.8 川芎嗪干预抑制血小板过度活化大鼠血小板TXA2的合成 |
| 2.9 川芎嗪干预促进血小板过度活化大鼠血小板PGI2的合成 |
| 3 小结 |
| 4 讨论 |
| 第二章: 川芎嗪干预对血小板AKT、ERK和p38MAPK等多条信号转导通路活化的影响 |
| 1 实验材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 实验药物 |
| 1.1.2 实验动物 |
| 1.1.3 主要试剂 |
| 1.1.4 主要仪器 |
| 1.1.5 相关试剂配制 |
| 1.1.6 血小板的制备 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 Western-blot检测川芎嗪干预对ADP刺激后AKT、ERK、p38MAPK的表达及其磷酸化水平的影响 |
| 1.2.2 Western-blot检测川芎嗪干预对IGF-1刺激后AKT表达及其磷酸化水平的影响 |
| 1.2.3 比浊法分析川芎嗪干预对血小板聚集的影响 |
| 1.2.4 流式细胞仪检测川芎嗪干预对Ca~(2+)含量的影响 |
| 1.2.5 ELISA检测川芎嗪干预对血小板TXB2含量的影响 |
| 1.2.6 Western-blot检测川芎嗪体内干预对血小板PI3K/AKT通路活化的影响 |
| 1.3 统计与分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 川芎嗪干预显着下调ADP诱导的血小板AKT、ERK和p38MAPK的磷酸化水平 |
| 2.2 川芎嗪干预显着抑制血小板过度活化大鼠血小板PI3K/AKT通路的活化 |
| 2.3 PI3K/AKT通路是川芎嗪抑制血小板活化的作用靶点 |
| 2.3.1 川芎嗪干预抑制通路激活剂IGF-1诱导的血小板AKT的磷酸化水平 |
| 2.3.2 川芎嗪干预抑制IGF-1诱导后血小板聚集 |
| 2.3.3 川芎嗪干预降低IGF-1诱导后血小板内Ca~(2+)含量的影响 |
| 2.3.4 川芎嗪干预显着降低IGF-1诱导后血小板内TXA2合成 |
| 3 小结 |
| 4 讨论 |
| 第三章: 川芎嗪干预对AKT通路相关miRNA及其靶基因表达的影响 |
| 1 实验材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 实验药物 |
| 1.1.2 实验动物 |
| 1.1.3 主要试剂 |
| 1.1.4 主要仪器 |
| 1.1.5 相关试剂配制 |
| 1.1.6 血小板的制备 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 川芎嗪干预对血小板中miRNA表达的影响 |
| 1.2.2 川芎嗪干预后差异表达miRNA靶基因预测及其Pathway分析 |
| 1.2.3 Western-blot检测川芎嗪干预对PI3K/AKT通路关键调节因子表达的影响 |
| 1.3 统计与分析 |
| 2 实验结果 |
| 2.1 川芎嗪干预血小板活化大鼠可显着下调血小板中39个miRNA的表达 |
| 2.2 川芎嗪干预后PI3K/AKT等信号转导通路被显着富集 |
| 2.3 川芎嗪干预显着下调miR-331-3p、 miR-34a-5p等多个AKT通路相关miRNA的表达 |
| 2.4 川芎嗪干预显着上调miR-331-3p、miR-34a-5p靶基因PHLPP表达 |
| 3 小结 |
| 4 讨论 |
| 结论 |
| 创新点与不足 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（9）川芎嗪调控相关microRNAs干预冠心病血栓前状态的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 MicroRNAs在血栓前状态中的作用及与冠心病相关性的研究进展 |
| 1 MiRNAs调控血管内皮功能 |
| 2 MiRNAs调控血小板活化 |
| 3 MiRNAs调控凝血和纤溶反应 |
| 4 MiRNAs作为冠心病生物标志物 |
| 5 小结与展望 |
| 参考文献 |
| 综述二 川芎嗪治疗冠心病的研究进展 |
| 1 川芎嗪治疗冠心病的机理研究 |
| 2 川芎嗪治疗冠心病的临床研究 |
| 3 小结与展望 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第二部分 临床研究 |
| 冠心病患者血栓前状态相关microRNAs研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 1 受试者一般资料 |
| 2 冠心病血栓前状态相关miRNAs的芯片筛选 |
| 3 冠心病血栓前状态相关miRNAs的靶基因预测 |
| 4 冠心病血栓前状态相关miRNAs的RT-qPCR验证 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 实验研究 |
| 川芎嗪干预冠脉微血栓大鼠的效应和机理研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 1 大鼠存活率 |
| 2 大鼠心脏血流动力学改变 |
| 3 大鼠心肌组织病理形态改变 |
| 4 大鼠血清cTn-I水平 |
| 5 大鼠血浆ET-1和vWF水平 |
| 6 大鼠血小板聚集率、血浆P-Selectin和cAMP水平 |
| 7 大鼠血清相关炎症因子水平 |
| 8 大鼠MiR-34a-5p和Sirt1 mRNA表达 |
| 9 大鼠Sirt1和下游相关蛋白表达 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
| 个人简历 |
（10）新型凝血因子Xa抑制剂和川芎嗪衍生物的设计、合成及心脑血管活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 心脑血管疾病及抗心脑血管疾病药物 |
| 第一节 心脑血管疾病 |
| 一、引言 |
| 二、心脑血管疾病的分类 |
| 三、心脑血管疾病的致病风险因子 |
| 四、主要的心脑血管疾病及其病理机制 |
| 第二节 抗心脑血管疾病药物 |
| 一、抗心脑血管疾病药物分类 |
| 二、血小板聚集机制及抗血小板聚集药 |
| 三.氧化损伤机制及抗氧化剂 |
| 第三节 FX_A及其抑制剂的研究进展 |
| 一、引言 |
| 二、FXa的结构 |
| 三、FXa的病理生理功能 |
| 四、FXa抑制剂的最新研究进展 |
| 五、结论 |
| 第四节 川芎嗪的药理活性及其结构修饰研究进展 |
| 一、引言 |
| 二、川芎嗪的药理活性 |
| 三、川芎嗪的活性代谢产物、结构修饰及生物活性研究 |
| 四、结论 |
| 第二章 基于XA因子结构的FXA抑制剂的研究 |
| 第一节 X_A因子抑制剂的设计 |
| 一、前言 |
| 二、FXa与利伐沙班的晶体模型研究 |
| 三、FXa抑制剂与FXa结合模式研究 |
| 四、含双酰基哌嗪骨架的FXa抑制剂的设计 |
| 五、含氨基苄胺骨架的FXa抑制剂的设计 |
| 第二节 两系列FXA抑制剂的合成 |
| 一、仪器与试剂 |
| 二、含双酰基哌嗪骨架的Xa因子抑制剂(系列Ⅰ)的合成 |
| 三、含氨基苄胺骨架的Xa因子抑制剂(系列Ⅱ)的合成 |
| 第三节 FX_A抑制剂的生物活性与构效关系分析 |
| 一、抗凝血活性试验 |
| 二、抗凝血活性试验结果与构效关系分析讨论 |
| 三、FXa抑制活性试验 |
| 四、FXa抑制活性试验结果与构效关系分析 |
| 本章小结 |
| 第三章 新型川芎酸酚酯类衍生物的研究 |
| 第一节 川芎酸酚酯类衍生物的设计 |
| 第二节 川芎酸酚酯类衍生物的合成 |
| 一、仪器与试剂 |
| 二、川芎酸酚酯类衍生物的合成路线 |
| 三、川芎酸酚酯类衍生物的合成步骤 |
| 四、川芎酸酚酯类衍生物光谱数据 |
| 五、川芎酸酚酯类衍生物的合成讨论 |
| 第三节 川芎酸酚酯类衍生物生物活性与构效关系分析 |
| 一、化合物的抗血小板聚集活性试验 |
| 二、化合物保护血管内皮细胞损伤的活性与构效关系分析 |
| 本章小结 |
| 第四章 总结与展望 |
| 一、总结 |
| 二、展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士研究生期间发表论文情况 |
| 附录 |
| 附件 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
四、川芎嗪对心脏换瓣患者血小板聚集功能的影响（论文参考文献）
- [1]川芎嗪通过P2Y12受体信号通路抗血小板活化的作用机制研究[D]. 官宝怡. 中国中医科学院, 2020(01)
- [2]苦碟子注射液与临床常用药物配伍应用的可行性研究[D]. 李瑛. 天津中医药大学, 2020(04)
- [3]冠心宁注射液化学成分和生物活性研究[D]. 崔伊凡. 山西大学, 2020(01)
- [4]川芎嗪、丹参素抗血小板活化作用及机制研究[D]. 张丽媛. 天津中医药大学, 2020
- [5]中药注射剂在冠心病治疗中的疗效与安全性分析[D]. 秦祉祎. 中国医科大学, 2020(01)
- [6]丹参川芎嗪对NSTEMI患者PCI术后相关指标的影响[J]. 王东方,王鲜花,王欢. 河南医学高等专科学校学报, 2019(06)
- [7]基于TLR4/MAPKs/NF-κB信号通路和钙通道的6-姜酚心肌保护作用及机制研究[D]. 韩雪. 河北中医学院, 2019(01)
- [8]基于miRNA及其相关信号通路调控研究川芎嗪抑制血小板活化的作用机制[D]. 李力. 福建中医药大学, 2018(09)
- [9]川芎嗪调控相关microRNAs干预冠心病血栓前状态的研究[D]. 高洁. 北京中医药大学, 2018(08)
- [10]新型凝血因子Xa抑制剂和川芎嗪衍生物的设计、合成及心脑血管活性研究[D]. 陈洪飞. 山东大学, 2014(12)
标签：血小板论文; 川芎嗪论文; 盐酸川芎嗪注射液论文; 成分分析论文; 氯吡格雷论文;