一、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂抗大鼠肾脏纤维化的作用及机制探讨（论文文献综述）
刘清霞[1]（2021）在《Alamandine通过MrgD受体抑制NOX4诱导自噬减轻肺纤维化》文中研究表明背景Alamandine（ALA）及其受体Mas相关G蛋白耦合受体（MrgD）是最近被报导的肾素-血管紧张素系统（RAS）的新成分。ALA可由血管紧张素（1-7）（Ang（1-7））脱羧形成,也可以由血管紧张素转化酶2（ACE2）水解血管紧张素原A（Ang A）形成。ALA主要通过激活MrgD受体起作用,它的作用包括舒张血管、保护缺血再灌注心脏、抑制氧化应激、减轻心脏及肾脏纤维化等作用。然而,ALA对肺纤维化的作用及MrgD受体是否在肺成纤维细胞中表达目前尚不清楚。目的1、在小鼠原代成纤维细胞上验证ALA减轻AngⅡ诱导的肺成纤维细胞胶原沉积的假说及探讨相关通路。2、采用qPCR技术分析MrgD受体是否在成纤维细胞中表达。3、观察ALA在博来霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化中的作用及探讨相关机制。方法1、采用第三至第五代C57/B小鼠原代肺成纤维细胞进行体外实验,Western blot法检测各组α-colllgen Ⅰ、CTGF、LC3B、NOX4、P62的蛋白水平;qPCR检测原代肺成纤维细胞MrgD mRNA的表达水平;试剂盒检测细胞H2O2;免疫荧光检测自噬流水平。2、体内实验采用气管内滴入BLM的方法构建C57/B小鼠肺纤维化的模型。28天后取下肺组织,control组、BLM组、BLM+ALA组及BLM+pirfenidone组分别进行HE染色观察肺组织损伤情况,Masson染色分析组织胶原的情况,Ashcroft score及masson进行肺纤维化半定量评分,免疫组化检测组织LC3B、NOX4、P62免疫强度,试剂盒检测组织H202及HYP的含量。3、采用SPSS22.0软件进行统计分析,以P<0.05表示有统计学意义。结果1、ALA减轻小鼠肺成纤维细胞胶原的沉积。ALA(10-7mol/L)预处理肺成纤维细胞,随后暴露于AngⅡ(10-7mol/L)24h,ALA能明显减少肺成纤维细胞α-collagen Ⅰ、CTGF的蛋白水平。2、ALA通过MrgD受体起作用。qPCR检测提示肺成纤维细胞MrgD mRNA的表达水平升高。加入MrgD受体抑制剂D-Pro7-Ang-（1-7）后ALA的抗纤维化作用明显被逆转。3、ALA通过抑制NOX4减轻肺纤维化。ALA(10-7mol/L)、NAC(10-3mol/L)、H202(5x10-5mol/L)分别预处理肺成纤维细胞后,随后加入 AngⅡ(10-7mol/L)作用24h,Control组α-collagenⅠ、NOX4蛋白表达量及H2O2浓度无明显升高,AngⅡ组上述指标明显升高,AngⅡ+ALA组明显低于AngⅡ组与AngⅡ+NAC组相近,与AngⅡ+H202组相反。4、ALA通过诱导自噬减轻肺纤维化。ALA(10-7mol/L)、rapamycin(10-6mol/L)、bafilommycicn A1(2.5x10-8mol/L,)分别预处理肺成纤维细胞1h,随后加入AngⅡ(10-7mol/L)作用 24h。AngⅡ组与control组比,α-collagenⅠ、P62、NOX4蛋白表达量明显增多,LC3BⅠ向LC3BⅡ转化明显减少,AngⅡ+ALA组较A即Ⅱ组α-collagenⅠ、P62、NOX4蛋白表达量明显减少,LC3BⅠ向LC3BⅠ转化增多,与AngⅡ+rapamycin组相同。加入自噬晚期抑制药物bafilomycicn A1后ALA诱导的自噬
马征[2]（2021）在《基于ERK1/2与TGF-β1/Smad3通路研究参连复脉颗粒干预高血压心房重构及房颤易感性机制》文中研究指明房颤是临床上常见的心律失常,可引起包括脑卒中在内的多种栓塞性疾病,并诱发、加重心力衰竭,严重威胁了人类健康。目前,房颤的西医治疗以内科药物和射频消融术为主,虽然疗效有了明显提高,但仍存在一定局限。中医从整体观念出发,辨证用药,或可作为临床防治房颤的一个策略。在临床实践中发现以益气活血法为基础,通过加入清热化痰、养心安神等方法治疗房颤有一定疗效,然而由于当前临床研究的样本量、方法、质量水平参差不齐,其有效性尚缺乏准确的判断。Meta分析作为循证医学寻求最佳证据的有力手段,或可为解决这一问题提供思路,因此,本研究拟采用Meta分析的方法,对益气活血法为主治疗房颤的临床疗效及安全性进行探讨。流行病学显示房颤与高血压之间关系密切,高血压心房重构被认为是其发生房颤的重要原因,其中,以心房纤维化为主要特征的心房结构重构是关键环节。目前,仍缺乏针对高血压心房重构的有效药物,中医药研究有可能是解决这一问题的突破口。高血压的中医辨证分型主要有肝阳上亢、痰浊阻滞、气虚血瘀等,发病过程容易出现痰热,而快速性心律失常在气虚血瘀的基础上,痰热证表现较为突出,特别是在如房颤等快速性心律失常的发作期,痰热尤为明显。参连复脉颗粒作为我院心内科治疗心律失常的协定处方,其在益气活血的基础上,注重清心化痰,临床治疗有一定疗效。前期研究发现参连复脉颗粒具有抑制炎症、缩短动作电位时长、降低快速性室性心律失常、减少房颤复发率的作用。相关文献研究亦发现参连复脉颗粒主要组成药物及有效成分可通过抑制TGF-β1通路等作用抑制心房纤维化,减少房颤的发生。本研究通过复制原发性高血压大鼠动物模型,运用小动物超声心动图、心电图、在体心房burst刺激、电生理检查、免疫组化及Western Blot等方法,从整体、组织细胞、分子层面进行研究,以验证“参连复脉颗粒可能通过调节ERK1/2和TGF-β 1/Smad3通路,抑制高血压心房重构和房颤易感性”的假说。目的1.探讨以益气活血法为主治疗房颤的临床疗效和安全性,为房颤的中医药治疗提供循证医学证据。2.探究参连复脉颗粒对高血压心房重构和房颤易感性的干预作用及可能机制。第一部分 益气活血法治疗房颤的Meta分析方法通过计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）,中国生物医学文献数据库（CBM）,维普中文期刊全文数据库（VIP）,万方数据库,以及国外数据库包括PubMed、Web of Science及Cochrane Library。收集公开发表的关于益气活血法为主联合西医常规治疗房颤的随机对照临床实验。用RevMan5.3软件对纳入的文献进行Meta分析,结果通过森林图呈现,敏感性分析评估结果是否稳定,漏斗图分析文献是否存在发表偏倚。结果1.文献检索筛选结果经过文献检索和补充,共检索出712篇文献,排除重复文献215篇,进而浏览标题、,剔除289篇与纳入标准不符的文献,最后进行文献通读,纳入文献17篇。2.纳入文献特征2.1一般资料17篇文献共纳入1639人,其中治疗组828人,对照组811人;17篇文献中有2篇未详细说明治疗组和对照组具体年龄和性别分布情况,其余均详细描述了治疗组和对照组患者的例数、性别、年龄、干预措施和疗程,17篇文献中有3篇文献未明确说明病程情况,其余详细描述了病程;17篇文献均描述治疗组和对照组的一般资料无统计学差异。2.2中药使用情况本研究纳入的文献以益气活血法为基础治法,其中使用频次较高的药物为人参（10次）,黄芪（6次）,丹参（8次）,三七（7次）。2.3不良反应及随访情况纳入的17篇文献中,有4篇明确报道无不良反应;有6篇明确报道出现不良反应,包括有头晕、恶心呕吐、心动过缓等;有7篇未描述是否发生不良反应。3.文献质量评价纳入文献总体质量一般,经改良jadad评分量表评分,有4篇文献2分,6篇文献3分,6篇文献4分,1篇文献6分。纳入的17篇文献均提及“随机”字样,其中13篇采用了正确的随机方法,17篇文献均未描述分配方案隐藏,有1篇文献采用了正确的盲法,2篇文献报告偏倚风险低,17篇文献结果数据均完整、没有其他偏倚来源。4.Meta分析结果Meta分析结果显示,益气活血中药联合常规西药组在临床疗效（RR=1.16,95%CI=[1.08,1.23],Z=4.33,P<0.00001）、中医证候疗效（RR=1.29,95%CI=[1.18,1.41],Z=4.33,P<0.00001）、房颤转复率（RR=1.23,95%CI=[1.04,1.46],Z=2.46,P=0.01）、窦性心律维持（RR=1.31,95%CI=[1.14,1.50],Z=3.80,P=0.0001）、房颤发作次数（SMD=-1.00,95%CI=[-1.73,-0.27],Z=2.67,P=0.008）和安全性评价（RR=0.43,95%CI=[0.28,0.66],Z=3.83,P=0.0001）方面优于常规西药组。结论以益气活血法为主的口服中药联合西药,在改善房颤临床疗效、中医证候疗效、房颤转复率、窦性心律维持及房颤发作次数方面有一定疗效,且安全性较好。但由于纳入的文献质量有限,本次Meta分析结果尚有待大样本、高质量的临床研究证实。第二部分基于ERK1/2与TGF-β1/Smad3通路研究参连复脉颗粒干预高血压心房重构及房颤易感性机制方法1.分组与给药将自发性高血压大鼠随机分为SHR空白组（SHR组）、SHR+氯沙坦钾组（LOS组）、SHR+参连复脉颗粒组（SLFM组）,同时以正常血压京都威斯特大鼠作为正常对照组（WKY组）,共4组。给予相应药物或生理盐水灌胃,共4周。2.检测方法各组大鼠干预4周后记录体重、血压、心率、死亡情况;利用小动物超声心动图检测左心房及左心室的结构和功能;利用心电图检测P波时限、PR间期;利用多导生理记录仪检测心房有效不应期,利用在体心房burst刺激检测房颤易感性;利用H&E染色、Masson染色及免疫组化检测心房心肌细胞肥大、心房间质纤维化情况;利用ELISA、Rt-qPCR及Western Blot技术检测ERK1/2与TGF-β1/Smad3通路相关基因及蛋白表达水平。结果1.模型评价:（1）与WKY组相比,SHR组体重较轻,收缩压和舒张压均明显升高（P<0.05）;（2）与WKY组相比,SHR组左室壁增厚、左室内径缩小、左心房扩大、左心房总射血分数降低、标化左心房重量及标化全心重量增加（P<0.05）;（3）与WKY组相比,SHR组P波时限、PR间期、房颤诱发持续时间增加（P<0.05）;（4）与WKY组相比,SHR组心房心肌细胞肥大、胶原蛋白I和胶原蛋白Ⅲ表达增高,胶原纤维容积分数升高（P<0.05）;（5）与WKY组相比,SHR组心肌纤维化相关因子表达异常,表现为 ERK1/2 通路相关因子 AngⅡ、AT1R、p-ERK1/2 显着升高（P<0.05）,而 TGF-β1/Smad3通路相关因子 Galectin-3、TGF-β1、p-Smad3、MMP-3 升高（P<0.05）,TIMP-3 降低（P<0.05）。2.参连复脉颗粒对心脏结构和功能的作用:SLFM组与SHR组相比,左心房内径、左心房最大容积显着缩小（P<0.05）,其余指标均无明显差异;LOS组与SHR组相比,舒张期左室前壁厚度、左房内径显着缩小（P<0.05）,左心房最大容积有缩小的趋势,但差异没有统计学意义,其余指标均无明显差异。3.参连复脉颗粒对心房电生理及房颤诱发率的作用:SLFM组与SHR组相比,P波时限、房颤诱发持续时间显着降低（P<0.05）,房颤诱发率有降低的趋势,但差异没有统计学意义,其余指标均无明显差异;LOS组与SHR组相比,P波时间、PR间期、房颤诱发持续时间显着降低（P<0.05）,房颤诱发率有降低的趋势,但差异没有统计学意义,其余指标均无明显差异。4.参连复脉颗粒对心房心肌细胞肥大及心房间质纤维化的作用:与SHR组相比,SLFM组与LOS组心房心肌细胞肥大有所抑制,胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ表达有所减少,纤维容积分数明显减少（P<0.05）。5.参连复脉颗粒对心房ERK1/2及TGF-β1/Smad3通路相关因子表达的作用:与SHR组相比,SLFM 组与 LOS 组心房 AT1R、p-ERK1/2/t-ERK1/2 显着降低（P<0.05）;SLFM组与 LOS 组心房 Galectin-3、TGF-β1、p-Smad3、t-Smad3、MMP-3、MMP-3/TIMP-3 显着降低（P<0.05）,TIMP-3 明显升高（P<0.05）。结论1.参连复脉颗粒能改善自发性高血压大鼠心房结构重构,对心房电重构及房颤易感性有一定抑制作用。2.参连复脉颗粒改善自发性高血压大鼠心房结构重构的机制可能和调控ERK1/2及TGF-β1/Smad3信号通路有关。
高华[3]（2020）在《奥美沙坦酯对阿霉素肾病大鼠klotho蛋白及氧化应激影响的研究》文中提出目的:阿霉素大鼠肾病模型是当今肾病领域应用较多的经典模型,其病理改变主要为微小病变或进展性肾小球病变。本实验将阿霉素肾病模型大鼠作为实验对象,探讨奥美沙坦酯对阿霉素肾病大鼠klotho蛋白和氧化应激的影响。方法:35只清洁级雄性Wistar大鼠随机分为模型组（25只）和正常对照组（NC组）（10只）。模型组通过一次性尾静脉注射盐酸阿霉素,以此构建阿霉素肾病模型,其中药物用量设定为6.5mg/kg,对照组大鼠使用同样的方法注射等体积的生理盐水。1周后将所有大鼠放入代谢笼中留取24小时尿液,测定24小时尿蛋白定量。正常对照组尿蛋白皆<10mg/24h,模型组造模后达到模型标准的大鼠共22只,再将模型组随机分为阿霉素肾病组（ADR组）、奥美沙坦酯干预组（OLM组）,每组各11只。OLM组每日给予奥美沙坦酯10mg/（kg.d）灌胃,NC组与ADR组每日给予等量的生理盐水灌胃。每周测量1次体重,根据各自的体重调整奥美沙坦酯的用量。在连续灌胃第8周末,将各组大鼠分别放入金属代谢笼,留取尿液测定24小时尿蛋白定量。将大鼠腹腔麻醉后,于下腔静脉采血,检测大鼠血清白蛋白、甘油三酯、肌酐等生化指标的水平;迅速游离、摘取大鼠左侧肾脏组织并剖开,一侧肾脏组织通过定量即时聚合酶链锁反应检测klotho mRNA的表达量,蛋白质印记法测定klotho蛋白的表达量,使用专用试剂盒检测超氧化物歧化酶的活性及丙二醛的含量;另一侧肾脏组织在光学显微镜下观察组织学改变。结果:1、与NC组相比,ADR组、OLM组大鼠24小时尿蛋白定量、甘油三酯、总胆固醇水平明显升高,血清白蛋白水平明显降低,且ADR组变化更加明显,差异具有统计学意义（P<0.05）;三组间尿素氮、肌酐水平差异无统计学意义（P>0.05）。2、与NC组相比,ADR组、OLM组大鼠肾脏组织中超氧化物歧化酶活性降低,丙二醛水平上升,差异具有统计学意义（P<0.05）;与ADR组相比,OLM组大鼠肾脏组织中超氧化物歧化酶活性升高,丙二醛水平下降,差异具有统计学意义（P<0.05）。ADR组及OLM组肾脏组织中klotho mRNA、klotho蛋白的表量达均低于NC组,其中OLM组高于ADR组,差异具有统计学意义（P<0.05）。3、24小时尿蛋白定量与klotho蛋白表达量呈负相关（r=-9728,P<0.0001）,与超氧化物歧化酶活性呈负相关（r=-0.9766,P<0.0001）,与丙二醛水平呈正相关（r=0.9322,P<0.0001）;klotho蛋白表达量与超氧化物歧化酶活性呈显着正相关（r=0.9536,P<0.001）,与丙二醛水平呈显着负相关（r=-0.9694,P<0.001）。4、光镜下,NC组肾小球、间质形态基本正常;ADR组可见肾小管上皮细胞萎缩,伴空泡变性,肾小管内可见蛋白管型,间质血管肿胀明显,间质内可见炎性细胞浸润;OLM组大鼠肾小球病理改变较ADR组明显减轻。结论:1、阿霉素肾病大鼠肾脏中存在氧化应激,klotho蛋白表达下调。2、奥美沙坦酯可以缓解肾脏病变,减少尿蛋白,可能通过抑制阿霉素肾病大鼠体内氧化应激,延缓阿霉素肾病进展。3、奥美沙坦酯可提高阿霉素肾病大鼠肾脏klotho蛋白的表达,这一作用可能是通过抑制氧化应激实现的。
谭令[4]（2020）在《三草降压汤对SHR肾脏TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路调控的研究》文中认为背景:目前,全世界近三分之一成年人患有的高血压[1],我国高血压患者已达3亿之多[2]。因此,高血压已成为消耗社会医疗资源的主要影响因素之一,给国家和家庭带来了的经济负担日趋严重。高血压所引起的心、脑、肾等靶器官损害是高血压患者尤其不能忽视的风险,其中高血压导致的肾脏损害发生率已高达18%[3],仅次于糖尿病肾病和肾小球肾炎。在高血压的中医治疗方面,伤寒大家刘渡舟教授创立的三草降压汤（Sancao Decoction,SCD）临床疗效显着,SCD由芍药甘草汤加龙胆草、益母草、夏枯草组成,具有清肝泻火、养阴柔肝、活血通经和利水散结等功效。本课题组前期研究已发现SCD可通过抗炎作用显着降低血压,因此,本研究拟在此基础上探究其能否通过抗炎作用进一步改善高血压造成的肾脏损害。目的:1.观察SCD对自发性高血压大鼠的血压、肾功能、尿液生化指标及肾脏组织形态学变化的改善作用。2.通过检测肾脏组织中Toll样受体4（TLR4）、核转录因子-κ B（NF-κ B）、Nod样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）等蛋白的表达,探索SCD对TLR4/NF-κ B/NLRP3信号通路表达的影响,从而明确SCD改善高血压肾损害及其可能机制。方法:选取24只20周龄的雄性自发性高血压大鼠（Spontaneously Hypertensive Rat,SHR）,随机分为模型组（SHR组）、卡托普利组（CPT组）（30mg/kg）、三草降压汤组（SCD组）（10.6g/kg）,8只同周龄的雄性WKY大鼠作为正常对照组（WKY组）。各组连续灌胃给药12周,分别于给药第4周、第8周和第12周检测各组大鼠血压,并于给药12周后,留取各组大鼠24小时尿液,生化法检测尿微量白蛋白（mAlb）、尿肌酐（UCRE）和尿蛋白（UP）等指标,实验结束后腹主动脉取血,取血清用生化法检测各组大鼠血肌酐（SCR）、尿素氮（BUN）和血尿酸（UA）等肾功能指标。采用苏木素-伊红（HE）染色观察肾组织病理变化,Masson染色评估肾组织纤维化程度。采用免疫组织化学法（IHC）检测Toll样受体4（TLR4）、髓样分化因子88（MyD88）核转录因子-κB（NF-κ B）、Nod样受体蛋白3（NLRP3）和白细胞介素-1 β（IL-1 β）蛋白的表达。采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测单核细胞趋化因子-1（MCP-1）和IL-1 β蛋白的表达量。采用蛋白质免疫印迹法（Western blot）检测TLR4、NF-κ B和NLRP3的蛋白表达情况。最后应用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。结果:1.各组大鼠血压及心率的变化给药前,SHR 组、CPT 组及 SCD 组收缩压（Systolic Blood Pressure,SBP）、舒张压（Diastolic Blood Pressure,DBP）和平均动脉压（Mean Arterial Pressure,MAP）均无统计学差异（P>0.05）,且上述三类血压值均显着高于WKY组（P<0.01）;给药4周后、8周后及12周后,与WKY组相比,SHR组的收缩压、舒张压和平均动脉压均显着升高（P<0.01）,与SHR组相比,CPT组和SCD组的收缩压、舒张压和平均动脉压均明显降低（P<0.01）。在整个治疗过程中,与WKY组相比,SHR组、CPT组及SCD组的心率明显偏高,差异有统计学意义（P<0.01）,而SHR组、CPT组和SCD组三组之间的心率无统计学差异（P>0.05）。2.各组大鼠尿液生化指标的变化治疗后,与WKY组相比,SHR组大鼠的尿微量白蛋白、尿蛋白显着升高（P<0.01）,尿肌酐显着降低（P<0.01）,尿量明显减少（P<0.01）,24小时尿白蛋白定量和尿蛋白定量显着升高（P<0.01）;与SHR组大鼠相比,SCD组和CPT组大鼠的尿微量白蛋白和尿蛋白均显着降低（P<0.01）,且两组的尿肌酐浓度均明显增高（P<0.01）,SCD组的尿量显着增多（P<0.01）,而CPT组的尿量未见明显增多（P>0.05）,SCD组和CPT组的24小时尿白蛋白定量均显着降低（P<0.01）,但此两组的24小时尿蛋白定量无明显改变（P>0.05）。3.各组大鼠肾重、体质量和肾脏指数的变化治疗后,与WKY组相比,SHR组大鼠双侧肾脏总重量无明显改变（P>0.05）,但SHR组大鼠的体质量明显降低（P<0.01）,SHR组的肾脏指数显着升高（P<0.01）;与SHR组相比,SCD组和CPT组大鼠的体质量无明显改变（P>0.05）,CPT组大鼠的肾脏指数明显降低（P<0.01）,但SCD组大鼠的肾脏指数无明显降低（P>0.05）。4.各组大鼠肾功能的变化治疗后,与WKY组相比,SHR的尿素氮（BUN）、血肌酐（SCR）和血尿酸（UA）均显着升高（P<0.01）,与SHR组相比,SCD组和CPT组尿素氮、血肌酐和血尿酸均显着降低,差异有统计学意义（P<0.01）。5.各组大鼠肾脏组织病理形态学的变化HE染色结果显示,与WKY组相比,SHR组大鼠部分肾小球重度萎缩,肾内动脉周围重度炎性浸润,肾小球系膜基质增生明显,肾小管扩张。与模型组相比,SCD组和CPT组大鼠肾小球萎缩程度减轻,肾小管无扩张。（2）Masson染色结果显示:与WKY组相比,SHR组大鼠肾组织内胶原纤维沉积明显增多,SCD组和CPT组胶原纤维的表达明显减少。6.SCD对TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路及其相关炎症因子表达的影响IHC及Western blot检测结果发现,与WKY组相比,SHR组的TLR4、MyD88、NF-κB、NLRP3和IL-1 β蛋白的表达量均显着升高（P<0.01）;与SHR组相比,CPT组和SCD组的TLR4、MyD88、NF-κ B、NLRP3和IL-1 β蛋白的表达量均显着降低（P<0.01）。ELISA检测结果表明,与WKY组相比,SHR组的MCP-1和IL-1 β的表达量显着升高（P<0.01）;与SHR组相比,CPT组和SCD组的MCP-1和IL-1 β表达量明显降低（P<0.01）。结论:1.三草降压汤能有效改善高血压肾损害,其作用主要通过降低血压,改善尿液生化异常,降低血肌酐、尿素氮和血尿酸水平,改善肾脏组织的病理形态等方面实现;2.三草降压汤可通过调控TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路,抑制肾脏炎症反应,从而改善高血压肾损害。
吴济强[5]（2020）在《氯沙坦减轻间断性缺氧诱导的大鼠肾小管周毛细血管丧失和肾脏纤维化机制的研究》文中研究说明背景:阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是最常见的睡眠呼吸紊乱类型,慢性间断性缺氧（CIH）是OSA的主要病理生理特征。近年来研究发现,单纯的OSA是慢性肾脏病（CKD）的独立危险因素。肾小管周毛细血管（PTC）丧失和肾脏纤维化是CKD的主要特征。大量的研究表明,血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）除了降低血压外,还具有减少PTC丧失,减轻肾脏细胞凋亡、抑制肾纤维化,延缓CKD进展的作用。但CIH诱导PTC丧失和肾脏纤维化的分子机制及氯沙坦（losartan）的肾脏保护作用尚不完全清楚。目的:本课题通过OSA动物模型研究CIH诱导PTC丧失和肾脏纤维化的病理机制,并了解氯沙坦干预对CIH肾脏损害的保护作用。进一步通过间断性缺氧（IH）细胞实验,初步探讨IH对肾小管上皮细胞（TEC）的损害及氯沙坦的干预作用。本研究内容分为三部分,第一部分探讨CIH诱导大鼠PTC丧失的机制及氯沙坦的保护作用。第二部分研究氯沙坦对CIH诱导的大鼠TEC凋亡、肾小管上皮细胞-间充质转分化（EMT）、肾脏纤维化的干预作用;第三部分为IH对人近端肾小管上皮细胞（HK-2）凋亡和损伤的影响及氯沙坦干预的体外研究。方法:第一部分:40只健康雄性Wistar大鼠,分为4组:对照组（Control）,CIH组,CIH+氯沙坦组（CIH+Losartan）、CIH+生理盐水组（CIH+NS）。大鼠在CIH环境下暴露6周后,腹主动脉内采血,检测肾功能;肾脏标本行HE染色观察TEC损害,透射电镜（TEM）检查TEC和PTC的超微结构改变;CD34免疫组化染色检测PTC密度;ELISA法检测肾脏血管紧张素II（Ang II）水平;分别用免疫组化、RT-qPCR、Western blotting检测肾脏缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）、血管紧张素II 1型受体（AT1R）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板反应蛋白-1（TSP-1）的表达。第二部分:在上述实验的基础上,Masson染色和天狼猩红染色评价肾脏纤维化程度;TUNEL染色评价TEC凋亡;通过免疫组化、RT-qPCR、Western blotting检测Bcl-2、Bax、Caspase-3的表达了解凋亡机制;免疫组化半定量检测转化生长因子β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）、E-钙黏蛋白（E-cad）和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）,评价肾脏促纤维化因子的表达和肾小管上皮细胞EMT。RT-qPCR和Western blotting进一步检测肾脏TGF-β1、CTGF、E-cad和α-SMA水平。第三部分:体外实验分为5组:对照组、IH组、IH+10-7mol/L Losartan组,IH+10-6mol/L Losartan组,IH+10-55 mol/L Losartan组。除对照组外,其余四组的HK-2细胞在IH环境下培养15小时。MTT法评价HK-2细胞活力;流式细胞术检测HK-2细胞凋亡水平;RT-qPCR、Western blotting检测HK-2细胞Bcl-2、Bax、Caspase-3基因和蛋白的表达。结果:第一部分:与对照组比较,CIH引起大鼠血清胱抑素C水平增高,TEC呈空泡样变性,细胞明显增大;TEC核固缩、染色质边缘化、线粒体肿胀。CD34免疫组化和TEM检查显示,CIH促进PTC丧失、管腔狭窄。CIH增加大鼠肾皮质HIF-1α、Ang II、AT1R、VEGF、TSP-1的表达。氯沙坦预处理降低大鼠血清胱抑素C水平,减轻TEC损伤;增加PTC密度,减轻PTC管腔狭窄;降低肾皮质Ang II、AT1R、HIF-1α、VEGF、TSP-1表达水平。第二部分:与对照组相比,CIH引起大鼠肾脏TEC凋亡数明显增加,Bcl-2表达和Bcl-2/Bax比值显着降低,Bax、Caspase-3表达显着增高;TGF-β1、CTGF、α-SMA表达增高,E-cad表达降低,肾小管上皮细胞EMT和肾脏纤维化程度增加。氯沙坦预处理后TEC凋亡数降低,肾脏Bcl-2表达和Bcl-2/Bax比值增加,Bax、Caspase-3表达降低;TGF-β1、CTGF、α-SMA表达降低,E-cad表达增加,肾小管上皮细胞EMT和肾脏纤维化明显减轻。第三部分:与对照组相比,IH组的HK-2细胞活力降低,细胞凋亡比例明显增加。与IH组相比,氯沙坦呈剂量依赖性减轻HK-2细胞凋亡。与对照组相比,IH组Bcl-2的表达和Bcl-2/Bax比值降低,Bax和Caspase-3表达升高。与IH组相比,氯沙坦预处理后Bcl-2表达和Bcl-2/Bax比值增加,Bax和Caspase-3表达降低,且呈剂量依赖性。结论:1.CIH激活大鼠肾内RAS,损害TEC,引起肾脏血管生成因子失衡,导致PTC丧失。氯沙坦通过下调肾脏RAS,改善PTC与TEC的相互影响,进而调节血管生成因子的平衡,减轻CIH诱导的大鼠PTC丧失。2.CIH诱导大鼠TEC凋亡,促进肾小管上皮细胞EMT和肾脏纤维化。氯沙坦通过抑制TEC凋亡和肾小管上皮细胞EMT,继而减轻CIH诱导的大鼠肾脏纤维化。3.IH诱导HK-2细胞凋亡增加,氯沙坦通过调节Bcl-2/Bax/Caspase-3信号通路,呈剂量依赖性抑制IH诱导的HK-2细胞凋亡。
羡微微[6]（2020）在《沙库巴曲缬沙坦对射血分数降低性心衰患者血浆NE和血清cTnⅠ水平的影响研究》文中进行了进一步梳理目的探讨应用沙库巴曲缬沙坦治疗心衰患者后,分析患者血浆去甲肾上腺素（norepinephrine NE）、血清心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I c Tn I）和血浆N末端前体B型钠尿肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide NTpro BNP）水平的变化、心功能改变情况及预后的影响,以为临床采用沙库巴曲缬沙坦治疗心衰的提供依据。方法选取2018年09月至2019年02月在齐齐哈尔医学院附属第一医院心内科病房住院治疗的96例心衰患者作为本次研究对象,根据数字随机表法将其分为实验组和对照组,每组各48例患者,其中两组患者在常规抗心力衰竭基础上,对照组给予盐酸贝那普利,实验组给予沙库巴曲缬沙坦,比较治疗前、治疗后血浆NE、血清c Tn I水平、血浆NT-pro BNP水平、心功能状况,半年内再次住院次数和累计住院时间及随访期内不良症状情况和心脏不良事件发生情况。结果两组患者治疗后相较于治疗前血浆NE、血清c Tn I以及NT-pro BNP均出现明显改善,差异具有统计学意义（P<0.05）;实验组治疗后血浆NE、血清c Tn I以及NT-pro BNP均低于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）。在心脏超声指数上,实验组治疗后左心室射血分数（left ventricular ejection fraction LVEF）高于对照组,左心房内径（Left atrium LA）、左心室舒张末期内径（Left ventricular end-diastolic diameter LVEDD）均低于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗后6min步行距离相较于治疗前明显提升,差异具有统计学意义（P<0.05）;实验组治疗后6min步行距离高于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）。实验组再次住院次数和累计住院时间均低于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗后收缩压、心率、体重以及日均入量相较于治疗前明显改善,差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后实验组收缩压、日均入量相较于对照组改善明显,差异具有统计学意义（P<0.05）,而心率、体重差异较小无统计学意义（P>0.05）。对比两组患者治疗总有效率,实验组明显更高,差异具有统计学意义（P<0.05）。在治疗不良反应发生率上,两组患者差异无统计学意义（P>0.05）。实验组心血管疾病死亡率和再住院率均低于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）。结论沙库巴曲缬沙坦应用于心衰患者的治疗中,能够有效调节血浆NE、血清c Tn I以及NT-pro BNP水平,改善心功能状况,促进活动耐力的提高,同时对于患者血压水平稳定维持、心率、体重等指标正常标准有着重要的干预效果,减少心脏不良事件的发生,具有良好的安全保障,治疗效果显着,应用价值较高。
张隆业[7]（2019）在《胰激肽原酶对他克莫司诱导肾损伤的保护作用及其机制》文中进行了进一步梳理目的探讨胰激肽原酶（pancreatic kallikrein,PK）对他克莫司（tacrolimus,TAC）诱导的大鼠肾脏损伤的保护作用及其机制。方法体内实验:48只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为4组（每组12只）,正常对照组（VH）:橄榄油lmL/kg/day皮下注射和生理盐水2mL/kg/day腹腔注射;VH+PK组:橄榄油 lmL/kg/day 皮下注射和 PK7.2u/kg/day 腹腔注射;TAC 组:TAC1.5mg/kg/day 皮下注射和生理盐水2mL/kg/day腹腔注射;TAC+PK组:TAC1.5mg/kg/day皮下注射和PK7.2u/kg/day腹腔注射,各组给药共4周。4周后收集各组大鼠24小时尿液,使用全自动尿液分析仪检测24h尿蛋白（Urinary protein,UPRO）;右侧颈内静脉采血,使用全自动生化分析仪检测血肌酐（Serumcreatinine,Scr）及血尿素氮（Bloodureanitrogen,BUN）及TAC血药浓度;利用腹腔内葡萄糖耐受试验（Intraperitoneal Glucose tolerance test,IPGTT）检测大鼠 Omin、30min、60min、90min、120min血糖并根据各时间点血糖值计算葡萄糖曲线下面积（Area under the curve of glucose,AUCg）;使用ELISA法测定各组大鼠血清8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxy-2’-deoxyguanosine,8-OHdG）的表达和尿 8-OHdG 排泄率。采集肾组织标本,常规石蜡包埋和切片,Masson染色法观察肾间质纤维化程度（Tubulointerstitial fibrosis,TIF）;PAS染色观察肾小球病变;使用电子显微镜观察肾组织的超微结构变化;使用TUNEL染色法观察肾组织中的凋亡细胞;利用免疫组化法检测肾组织中肾母细胞瘤蛋白抗体（Wilms Tumorprotein 1,WT-1）、骨桥蛋白（Osteopontin,OPN）、外胚层发育不良抗体（Ectodermal Dysplasial,ED-1）和锰超氧化物歧化酶（Manganese-containingsu2 peroxidedismutase,MnSOD）。使用免疫印迹法检测肾组织中转化生长因子-β1（Transforming growth factor-β1,TGF-β1）、MnSOD、白介素 6（Interleukin-6,IL-6）、血红素氧合酶 1（Hemeoxygenase-1,HO-1）、NADPH 氧化酶 2/4（NADPHOxidase2/4,NOX2/4）、自噬相关因子轻链蛋白 3B（Light chainprotein3B,LC3B）、P62、Beclin、Bcl-2 相关 X 蛋白（Bc12-associatedXBax）和 B淋巴细胞瘤-2（B-celllymphoma2,Bcl-2）的表达。体外实验:体外培养HK-2细胞株,将HK-2细胞分组为对照（Control,CON）组、PK（6pg/mL）组、TAC（50ug/mL）组和 TAC（50ug/mL）+PK（6pg/mL）组每组分别处理时间24h。使用细胞增殖-毒性检测法（CCK-8）测定各组细胞活力;二氯二氢荧光素双醋酸盐（DCFH-DA）荧光结合流式细胞法检测细胞内活性氧（ROS）的产生;免疫印迹法检测Bcl-2、Bax、LC3B和Beclin的表达。结果体内实验1.与VH组相比,TAC组大鼠的体重明显降低,24h尿量、24h尿蛋白定量、血肌酐和血尿素氮均升高（均P<0.05）,与TAC组相比,TAC+PK组大鼠体重增加,24小时尿蛋白定量、血肌酐和血尿素氮均降低（均P<0.05）。2.与VH组相比,TAC组糖耐量明显异常;与TAC组相比,TAC+PK组糖耐量异常改善（均P<0.05）。3.与VH组相比,TAC组肾小管损伤明显,TIF加重;TAC+PK治疗组肾小管损伤减轻,TIF减轻,差异均具有统计学意义（均P<0.05）。4.与VH组相比,TAC组肾小球系膜区面积扩大,肾组织中WT-1表达降低;与TAC组相比,TAC+PK组小球系膜区面积缩小,肾组织中WT-1表达升高,差异均具有统计学意义（均P<0.05）。5.与VH组相比,电镜观察TAC组肾小管及肾小球损伤明显,而与TAC组比较,TAC+PK组肾组织超微结构改变有不同程度改善。6.与VH组相比,TAC组的TGF-β1表达明显升高。与TAC组相比,TAC+PK组TGF-β1表达降低,差异均具有统计学意义（均P<0.05）。7.与VH组相比,TAC组的血清和尿8-OHdG含量增加、促氧化因子（NOX2、NOX4）表达增加,抗氧化因子（MnSOD）表达降低;与TAC组相比,血清、尿氧化应激产物8-OHdG降低、TAC+PK组促炎因子（NOX-2、NOX4）表达降低,抗氧化因子（MnSOD）表达增加,差异均具有统计学意义（均P<0.05）。8.与VH组相比,TAC组促炎因子（ED-1OPNIL-6）表达增加,抗炎因子HO-1表达降低;与TAC组相比,TAC+PK组促炎因子（ED-1OPNIL-6）表达降低,抗炎因子HO-1表达增加,差异均具有统计学意义（均P<0.05）。9.与VH组相比,TAC组的自噬相关蛋白LC3B-Ⅱ、P62、Beclin的表达增加;与TAC组相比,TAC+PK组LC3B-Ⅱ、P62、Beclin的表达降低,差异均具有统计学意义（均P<0.05）。10.与VH组相比,TAC组的TUNEL阳性细胞数增加,Bcl-2/Bax 比值降低;与TAC组相比,TAC+PK组TUNEL 阳性细胞数降低,Bcl-2/Bax 比值升高,差异均具有统计学意义（均P<0.05）。体外实验1.与CON组相比,TAC组HK-2细胞活力降低;与TAC组相比,TAC+PK组HK-2细胞活力增加,差异均具有统计学意义（均P<0.05）。2.与CON组相比,TAC组ROS表达增加;与TAC组相比,TAC+PK组ROS表达降低;差异均具有统计学意义（均P<0.05）。3.与CON组相比,TAC组细胞自噬增加,LC3B-Ⅱ、Beclin表达增加;与TAC组相比,TAC+PK组LC3B-Ⅱ、Beclin表达降低,差异均具有统计学意义（均P<0.05）。4.与CON组相比,TAC组细胞凋亡增加,Bcl-2/Bax 比值降低;与TAC组相比,TAC+PK组Bcl-2/Bax 比值升高,差异均具有统计学意义（均P<0.05）。结论在体内及体外实验中胰激肽原酶对他克莫司诱导肾小管间质纤维化、肾小球损伤具有保护作用,其机制与胰激肽原酶抑制TGF-β1表达、抗氧化应激、抗炎、调节自噬、抗凋亡以及降低血糖有关。
武冰楠[8]（2019）在《胰激肽原酶对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏纤维化的保护作用》文中研究说明目的:探讨胰激肽原酶（PK）对单侧输尿管梗阻（UUO）诱导的大鼠肾脏纤维化的保护作用。方法:本实验使用21只7周龄的清洁级雄性SD大鼠,随机分假手术组（Sham组）;单侧输尿管梗阻（UUO）组,单侧输尿管结扎术后注射胰激肽原酶（7.2U/kg/day）7天治疗组（UUO+PK组）。实验过程中每日测量各组大鼠体重（BW）,并于实验结束时收集各组24h尿液,采用尿液分析仪器检测24小时尿蛋白排泄量（UPE）;采用全自动血清生化分析仪检测大鼠血清尿素氮（BUN）,血清肌酐（Scr）;采用酶联免疫吸附法测定血清及尿8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）水平。采用Masson三色染色法观察各组肾脏组织纤维化的变化;采用免疫组化法观察各组肾脏组织中ED-1和8-OHdG的表达情况;采用免疫印迹法测定转化生长因子β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、白细胞介素-6（IL-6）和活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Cleaved Caspase-3）的表达情况;采用TUNEL原位染色方法观察肾脏组织的凋亡情况。结果:1.大体观察 与Sham组相比,UUO组大鼠肾脏颜色苍白,体积增大,肾实质明显变薄,切面可见肾盂、肾盏扩张,肾实质及髓质萎缩且分界模糊,UUO+PK组大体改变与UUO组相似。2.基本指标与生化指标 与Sham组比较,UUO组大鼠BW、UV、BUN、Scr和UPE无明显变化;UUO组与UUO+PK组比较BW、UV、BUN、Scr和UPE仍无明显变化。3.酶联免疫吸附法测定结果 UUO组血清及尿液的8-OHdG较Sham组明显升高;与UUO组相比,UUO+PK组的血清及尿液的8-OHdG明显降低,差异均具有统计学意义（P<0.05）。4.免疫组织化学染色结果 UUO组大鼠肾组织的8-OHdG的表达和ED-1阳性细胞表达较Sham组明显增加（P<0.05）;给予PK治疗后的UUO组大鼠肾组织中8-OHdG的表达和ED-1阳性细胞表达减少（P<0.05）。5.Masson三色染色结果 与Sham组相比,UUO组大鼠肾小管间质细胞外基质（ECM）沉积,弥漫性肾小球硬化（P<0.05）;与UUO组相比,UUO+PK组大鼠肾小管间质ECM沉积程度减少,肾小球硬化弥漫程度明显改善（P<0.05）。6.免疫印迹法分析结果 UUO组大鼠肾组织中TGF-β1、CTGF、MMP-2、IL-6和Cleaved Caspase-3的表达较Sham组显着升高,MnSOD表达明显减少;与UUO组相比,UUO+PK组大鼠肾组织中TGF-β1、CTGF、IL-6、MMP-2和Cleaved Caspase-3表达显着降低,MnSOD表达明显升高,差异均具有统计学意义（P<0.05）。7.TUNEL染色结果 Sham组大鼠肾组织中几乎无凋亡细胞,UUO组肾脏组织中TUNEL阳性细胞数量较Sham组明显增高;与UUO组相比,UUO+PK组肾脏组织中的TUNEL阳性细胞数量显着减少,差异具有统计学意义（P<0.05）。结论:胰激肽原酶对UUO模型大鼠肾脏纤维化具有良好的保护作用,其机制可能与胰激肽原酶改善纤维化程度、抑制炎症反应、抗氧化应激及调控细胞凋亡相关。
李文晶[9]（2019）在《依那普利对糖尿病大鼠肾脏NF-кB、TGF-β1表达的影响》文中研究指明目的:通过观察依那普利对糖病尿大鼠肾脏中核转录因子-κB（NF-κB）、转化生长因子-β1（TGF-β1）表达的影响,探讨其对糖尿病肾病的作用及可能的机制。方法:1.健康雄性SD大鼠（n=60）适应性喂养2周后随机分为2组。链脲佐菌素作用于待造模组（n=50）,剂量为一次性35mg/kg,给药方式为腹腔注射,之后2周继续给予高糖高脂饲料,采大鼠尾尖部静脉血测定空腹血糖（Fasting Blood Glucose,FBG）,2次FBG均超过11.1mmol/L者为糖尿病造模成功。成模大鼠（n=40）随机分为依那普利干预组（n=20）和模型组（n=20）。依那普利干预组给予依那普利10（mg/kg）/d灌胃;正常组和模型组以等量蒸馏水灌胃。模型组和依那普利干预组继续高脂高糖饲料喂养。2.所有大鼠于第12周末于腹主动脉采血高速离心后分离血清,用全自动生化检测仪测定TC（总胆固醇）、TG（总甘油三酯）、FBG（空腹血糖）,高压液相色谱法测定HbA1c（糖化血红蛋白）;同时剪开三组大鼠腹腔取出肾脏,将其包埋于石蜡中进行切片。3.苏木精-伊红染色:大鼠肾脏切片依次经过二甲苯脱蜡、酒精脱水、苏木精染色、乙醇分化、伊红复染、酒精脱水、二甲苯透明行HE染色,并于光镜下（×200）观察大鼠肾脏结构的形态改变。4.免疫组织化学检测:大鼠肾脏切片经过脱蜡、置换二甲苯、高压热修复之后冷却至室温;3%过氧化氢室温孵育10min,磷酸盐缓冲液冲洗,5min×3次;第一抗体为兔抗大鼠NF-κB、TGF-β1抗体,分别按1:50、1:25浓度进行配比,滴加于切片上并于4℃冰箱过夜。磷酸盐缓冲液冲洗,5min×3次;依次滴加兔SP试剂盒中由生物素标记的二抗并于37℃烘箱中孵育30min,磷酸盐缓冲液冲洗,DAB显色试剂1:100稀释后显色,苏木精复染,分化,返蓝;梯度乙醇脱水,中性树胶封片。光镜下（×200）观察染色结果并进行染色结果的定量评分:NF-κB、TGF-β1表达水平采取阳性染色范围与阳性染色强度乘积的评分表示。5.采用SPSS20.0统计软件分析,数据分别采用`X±S、M（P25,P75）表示,多组间比较采用多个独立样本非参数分析Kruskal-Wallis检验,P<0.05表示有差异有统计学意义。结果:1.雄性SD大鼠的最终存活数:正常组为10只、模型组为8只、依那普利干预组为10只。2.正常组的体重为407.86±23.0g/只,TC、TG、FBG、HbA1c值分别为1.67±0.22mmol/L、0.68±0.11mmol/L、5.07±0.30mmol/L、4.44±0.66%。与正常组相比,模型组（313.18±21.72g/只）和依那普利干预组（334.65±26.23g/只）体重明显减轻（P<0.05）,饮食尿量增多,毛色干枯、精神萎靡不好动;与正常组相比,模型组和依那普利干预组TC、TG、FBG、HbA1c值分别为（2.77±0.23mmol/L、2.66±0.33mmol/L）、（2.05±0.17mmol/L、2.01±0.19mmol/L）、（14.11±1.54mmol/L、13.91±1.43mmol/L）、（11.37±0.67%,10.73±1.28%）有明显升高（P<0.01）。3.肾脏切片HE染色可见正常组肾小球、肾小管分布均匀,结构清晰,肾间质未见炎性反应细胞浸润;模型组可见肾小球硬化,小管上皮细胞、间质水肿,局灶小管坏死;依那普利干预组改变介于正常组和模型组之间。4.免疫组化染色后NF-κB、TGF-β1在正常组极少量表达,着色浅;模型组肾小球内着色明显,肾间质、肾小管着色明显较正常组深;依那普利干预组肾小球、肾间质、肾小管着色较模型组变浅,但较正常组变深;同时免疫组化评分显示依那普利干预组NF-κB、TGF-β1蛋白表达明显低于模型组（P<0.01）且高于正常组（P<0.01）。结论:依那普利可以通过下调DM大鼠肾脏组织中NF-κB和TGF-β1的表达改善DM肾脏病变。
赵宇[10]（2019）在《活性维生素D3通过TREM-1调控糖尿病肾病巨噬细胞功能及表型的研究》文中研究指明目的糖尿病肾病（DN）是一种慢性炎症性疾病,巨噬细胞浸润是DN重要病理特征,也是导致DN进展的关键因素。巨噬细胞主要通过粘附和迁移过程进入肾组织。糖尿病肾组织中的巨噬细胞主要存在两个表型,即M1/M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞介导炎症反应,参与组织损伤;M2型巨噬细胞则具有组织修复作用。研究发现,糖尿病肾病（DN）肾组织存在M1/M2巨噬细胞表型失衡并以M1型浸润为主。因此,探讨巨噬细胞的调节机制,达到减少肾组织M1型巨噬细胞浸润的目的,以及寻找有效可行的调节巨噬细胞的药物是解决问题的关键。活性维生素D3对糖尿病肾病具有显着的肾保护作用,但其机制尚未阐明。本研究通过构建STZ诱导的糖尿病肾病大鼠模型及体外巨噬细胞培养模型两方面,观察活性维生素D3对糖尿病肾病巨噬细胞的调节作用,同时探讨可能机制。方法体内实验:通过建立STZ诱导的糖尿病肾病大鼠模型,将雄性SD大鼠随机分为三组:对照组（NC组）、DN组、VD干预组（DN+VD组,骨化三醇0.1μg·kg-1·d-1灌胃）、VD对照组（骨化三醇0.1μg·kg-1·d-1灌胃）,干预后18w末处死,PAS染色观察肾脏病理改变。免疫组化法检测肾组织CD68+巨噬细胞浸润以及;Western Blot检测CD68以及M1巨噬细胞特异性标志物iNOS、TNF-α表达,M2巨噬细胞特异性标志物Arg-1、MR表达以及TREM-1、STAT-1、p-STAT-1表达。免疫共聚焦检测CD68和iNOS,CD68和MR,CD68和TREM-1共表达。体外实验:采用体外培养小鼠永生系RAW264.7巨噬细胞,对巨噬细胞予不同的刺激,观察1,25（OH）2D3、TREM-1siRNA,TREM-1过表达质粒,以及STAT-1siNA,STAT-1激活剂对高糖诱导的巨噬细胞粘附、迁移以及M1/M2表型的影响。粘附实验、transwell迁移实验测巨噬细胞的粘附和迁移能力,免疫荧光和Western Blot检测不同干预条件下TREM-1,STAT-1,p-STAT-1以及M1标志物（iNOS、TNF-α）M2标志物（Arg-1、MR）的表达。结果体内实验:与对照组相比,DN组Scr、BUN、24小时尿蛋白及肾小球系膜基质增生程度显着增加（均P<0.05）。VD干预后能明显改善上述病理现象（均P<0.05）。与对照组相比,DN大鼠组肾组织CD68+巨噬细胞浸润数量明显增加,M1型巨噬细胞标志物iNOS、TNF-α表达,TREM-1表达以及p-STAT-1表达显着增加,VD能显着降低DN肾组织巨噬细胞浸润,降低iNOS、TNF-α、TREM-1以及p-STAT-1的表达。体外实验:为了探究高糖状态下巨噬细胞浸润及表型转化的机制,体外培养RAW264.7巨噬细胞。结果发现,与对照组相比高糖组巨噬细胞粘附迁移数量显着增加（P<0.05）;M1型巨噬细胞标志物显着增加（P<0.05）;巨噬细胞TREM-1和p-STAT-1表达显着增加（P<0.05）。为进一步确定TREM-1和STAT-1对巨噬细胞粘附迁移以及巨噬细胞M1/M2表型的调节作用,分别用TREM-1siRNA和STAT-1siRNA干预巨噬细胞观察巨噬细胞粘附迁移和M1/M2表型的变化。实验结果显示,高糖环境下,TREM-1siRNA组与TREM-1siRNA阴性对照组相比,巨噬细胞粘附和迁移数量显着下降（P<0.05）。M1型巨噬细胞标志物显着下降（P<0.05）,但是巨噬细胞STAT-1表达无显着差异。高糖环境下,STAT-1 siRNA组与STAT-1 siRNA阴性对照组相比,巨噬细胞粘附和迁移数量显着下降（P<0.05）;M1型巨噬细胞标志物显着下降（P<0.05）同时,巨噬细胞TREM-1表达显着下降（P<0.05）。上述实验结果证实,TREM-1和STAT-1参与巨噬细胞粘附迁移和M1/M2表型的调节,同时STAT-1是TREM-1上游调控因子。为了观察VD对巨噬细胞的调节作用发现,与高糖组相比,VD能显着降低高糖诱导的巨噬细胞粘附迁移数量（P<0.05）;显着降低高糖诱导的巨噬细胞TREM-1和p-STAT-1的表达（P<0.05）;显着降低高糖诱导的巨噬细胞M1型巨噬细胞标志物的表达（P<0.05）。为了进一步探究VD调节巨噬细胞的机制发现,在高糖环境下,TREM-1质粒过表达组与质粒空载阴性对照组相比,巨噬细胞粘附和迁移数量显着升高（P<0.05）;M1型巨噬细胞标志物显着升高（P<0.05）,但是巨噬细胞STAT-1表达并无明显变化。高糖环境下,STAT-1激活剂组与正常对照组相比,巨噬细胞粘附和迁移数量显着升高（P<0.05）;M1型巨噬细胞标志物显着升高（P<0.05）,同时巨噬细胞TREM-1表达显着升高。结论1.糖尿病肾病大鼠肾组织巨噬细胞浸润增多,并且以M1型浸润为主。2.高浓度葡萄糖环境下,STAT-1/TREM-1信号通路的上调促进巨噬细胞粘附迁移以及向M1型转化。3.活性维生素D3能够通过抑制高糖诱导的STAT-1/TREM-1信号通路,降低巨噬细胞粘附迁移并抑制其向M1型转化,从而缓解糖尿病肾病的进展。
二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂抗大鼠肾脏纤维化的作用及机制探讨（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂抗大鼠肾脏纤维化的作用及机制探讨（论文提纲范文）
（1）Alamandine通过MrgD受体抑制NOX4诱导自噬减轻肺纤维化（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 Alamandine通过MrgD受体抑制氧化应激诱导自嗟减轻AngⅡ诱导的肺成纤维细胞胶原沉积 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 实验材料及方法 |
| 统计分析 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 第二部分 Alamandine通过自嗤减轻小鼠肺纤维化 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 统计分析 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 全文总结与展望 |
| 综述一 肾素-血管紧张素系统与肺部疾病 |
| 综述二 肾素-血管紧张素系统的新成员：Alamandine及MrgD受体 |
| 参考文献 |
| 中英文缩写对照 |
| 博士在读期间论文发表情况 |
| 致谢 |
（2）基于ERK1/2与TGF-β1/Smad3通路研究参连复脉颗粒干预高血压心房重构及房颤易感性机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 心房颤动的中医研究进展 |
| 1. 病名沿革 |
| 2. 心房颤动的脉象 |
| 3. 房颤的中医病因 |
| 4. 房颤的中医病机 |
| 5. 房颤的辨证分型 |
| 6. 中医对房颤的治疗 |
| 7. 小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 高血压房颤的发生机制与药物防治靶点 |
| 1. 高血压与房颤的患病情况 |
| 2. 高血压对房颤的影响因素 |
| 3. 高血压房颤的病理生理学机制 |
| 4. 心房纤维化是导致心律失常的心房结构重构的重要特点 |
| 5. 高血压房颤心房纤维化的机制 |
| 6. 高血压房颤的药物干预靶点 |
| 7. 中药可能的防治靶点 |
| 8. 小结 |
| 参考文献 |
| 第一部分 临床文献研究 |
| 前言 |
| 益气活血法治疗房颤的Meta分析 |
| 目的 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 第二部分 实验研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结语 |
| 创新点 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）奥美沙坦酯对阿霉素肾病大鼠klotho蛋白及氧化应激影响的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 1 研究对象及材料 |
| 2 试验方法 |
| 3 统计学处理 |
| 结果 |
| 1 一般情况 |
| 2 血尿生化指标检测结果 |
| 3 超氧化物歧化酶活性及丙二醛含量 |
| 4 Klotho表达量 |
| 5 各指标的相关性分析 |
| 6 肾脏病理 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 缩略词表（附录） |
| 附录 1 氧化应激指标计算公式 |
| 附录 2 Klotho mRNA相对表达量计算公式 |
| 致谢 |
（4）三草降压汤对SHR肾脏TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路调控的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 中医药治疗高血压肾损害的研究进展 |
| 1 概述 |
| 2 单味中药治疗高血压肾损害研究 |
| 3 中药药对治疗高血压肾损害的研究 |
| 4 复方治疗高血压肾损害研究 |
| 5 中成药治疗高血压肾损害研究 |
| 6 中药提取物治疗高血压肾损害研究 |
| 7 中西医结合治疗高血压肾损害研究 |
| 8 中医辨证治疗 |
| 9 其它中医疗法 |
| 10 结语 |
| 综述二 高血压肾损害的病理机制研究进展 |
| 1 遗传因素 |
| 2 环境因素 |
| 3 代谢因素 |
| 4 血流动力学异常 |
| 5 激素和旁分泌因子 |
| 6 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 实验研究部分 |
| 实验一 三草降压汤对SHR血压及肾损害的影响研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 实验二 三草降压汤对SHR肾脏TLR4/NF-κB/NLRP3通路的调控研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 第三部分 讨论 |
| 1 动物模型的选择依据 |
| 2 阳性对照药的选择依据 |
| 3 TLR4/NF-κ B/NLRP3信号通路及其相关炎症指标的选择 |
| 4 肾损伤标志物的选择依据 |
| 5 实验结果的分析讨论 |
| 6 三草降压汤的配伍规律分析 |
| 参考文献 |
| 第四部分 结语 |
| 1 小结 |
| 2 结论 |
| 3 创新点 |
| 4 不足与展望 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）氯沙坦减轻间断性缺氧诱导的大鼠肾小管周毛细血管丧失和肾脏纤维化机制的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 常用缩略词中引文对照表 |
| 第一部分 前言 |
| 1.阻塞性睡眠呼吸暂停和慢性肾脏疾病概述 |
| 2.OSA和 CKD的发病情况 |
| 3.OSA与 CKD的临床特点 |
| 4.OSA导致CKD的病理机制 |
| 4.1 直接途径-缺氧 |
| 4.2 间接途径 |
| 4.2.1 RAAS激活 |
| 4.2.2 交感神经兴奋性增强 |
| 4.2.3 氧化应激 |
| 4.2.4 高血压 |
| 4.2.5 内皮功能紊乱和动脉粥样硬化 |
| 5.CKD导致OSA的病理机制 |
| 5.1 上气道狭窄 |
| 5.2 化学感受性反射改变 |
| 第二部分 氯沙坦通过调节肾脏肾素-血管紧张素系统和血管生成因子减轻慢性间断性缺氧诱导的大鼠肾小管周毛细血管丧失 |
| 1.前言 |
| 2.材料与方法 |
| 2.1 主要实验仪器 |
| 2.2 主要试剂与耗材 |
| 2.3 主要实验试剂配制 |
| 2.4 动物分组及间断性缺氧设备 |
| 2.4.1 动物来源 |
| 2.4.2 动物分组 |
| 2.4.3 间断性缺氧设备 |
| 2.5 慢性间断性缺氧实验 |
| 2.6 实验标本采集 |
| 2.7 肾脏功能检测 |
| 2.8 肾脏病理学检查 |
| 2.8.1 苏木精-伊红(HE)染色 |
| 2.8.2 免疫组化检测大鼠肾脏CD34、HIF-1α、AT1R、VEGF和 TSP-表达 |
| 2.8.3 透射电镜检查 |
| 2.9 酶联免疫吸附测定法检测大鼠肾脏AngII的水平 |
| 2.10 RT-qPCR检测大鼠肾脏HIF-1α、AT1R、VEGF和 TSP-1mRNA表达 |
| 2.10.1 TRIzol法提取RNA |
| 2.10.2 检测RNA浓度 |
| 2.10.3 RNA反转录成c DNA |
| 2.10.4 RT-qPCR反应 |
| 2.10.5 结果分析 |
| 2.11 免疫印迹试验检测大鼠肾脏HIF-1α、AT1R、VEGF和 TSP-1 蛋白表达 |
| 2.11.1 肾脏蛋白提取 |
| 2.11.2 BCA法检测蛋白质浓度 |
| 2.11.3 SDD-PAGE电泳 |
| 2.11.4 转模 |
| 2.11.5 封闭 |
| 2.11.6 一抗孵育 |
| 2.11.7 二抗孵育 |
| 2.11.8 曝光 |
| 2.11.9 蛋白表达检测 |
| 3.统计学分析 |
| 4.结果 |
| 4.1 CIH和氯沙坦对大鼠体重和肾脏功能的影响 |
| 4.2 氯沙坦减轻CIH诱导的大鼠TEC损伤 |
| 4.3 氯沙坦减轻CIH诱导的大鼠TEC超微结构损伤 |
| 4.4 氯沙坦减轻CIH诱导的大鼠PTC超微结构损害 |
| 4.5 氯沙坦减轻CIH诱导的大鼠PTC丧失 |
| 4.6 氯沙坦减轻CIH诱导的大鼠肾脏HIF-1α表达 |
| 4.7 氯沙坦减轻CIH诱导的大鼠肾脏RAS激活 |
| 4.7.1 氯沙坦降低CIH诱导的大鼠肾脏Ang II水平 |
| 4.7.2 氯沙坦减轻CIH诱导的大鼠肾脏AT1R表达 |
| 4.8 氯沙坦调节CIH诱导的大鼠肾脏血管生成因子失衡 |
| 4.9 氯沙坦下调CIH诱导的大鼠肾脏HIF-1α、AT1R、VEGF和 TSP-1mRNA表达 |
| 4.10 免疫印迹试验证实氯沙坦下调CIH诱导的大鼠肾脏HIF-1α、AT1R、VEGF和 TSP-1 蛋白表达 |
| 5.讨论 |
| 第三部分 氯沙坦通过抑制肾小管上皮细胞凋亡和上皮细胞-间充质转化减轻CIH诱导的大鼠肾脏纤维化 |
| 1.前言 |
| 2.材料与方法 |
| 2.1 大鼠肾脏Masson染色 |
| 2.2 大鼠肾脏天狼猩红染色 |
| 2.3 TUNEL法检测大鼠肾小管上皮细胞凋亡 |
| 2.4 免疫组化检测大鼠肾脏Bcl-2、Bax、Caspase-3、TGF-β1、CTGF、E-cad和α-SMA表达 |
| 2.5 RT-qPCR检测大鼠肾脏Bcl-2、Bax、Caspase-3、TGF-β1、CTGF、E-cad和α-SMA mRNA表达 |
| 2.6 免疫印迹试验检测大鼠肾脏Bcl-2、Bax、Caspase-3、TGF-β1、CTGF、E-cad和α-SMA蛋白表达 |
| 3.统计学分析 |
| 4.结果 |
| 4.1 氯沙坦减轻CIH诱导的大鼠肾脏纤维化 |
| 4.2 氯沙坦减轻CIH诱导的大鼠肾脏肾小管上皮细胞凋亡 |
| 4.3 氯沙坦调节大鼠肾脏Bcl-2、Bax、Caspase-3 表达 |
| 4.4 氯沙坦降低CIH诱导的大鼠肾脏TGF-β1、CTGF表达 |
| 4.5 氯沙坦减轻CIH诱导的大鼠肾小管上皮细胞EMT |
| 4.6 氯沙坦调节CIH诱导的大鼠肾脏Bcl-2、Bax、Caspase-3 mRNA表达 |
| 4.7 氯沙坦调节CIH诱导的大鼠肾脏TGF-β1、CTGF、E-cad和α-SMAmRNA表达 |
| 4.8 免疫印迹试验检测氯沙坦对CIH诱导的大鼠肾脏Bcl-2、Bax、Caspase-3 蛋白表达的影响 |
| 4.9 免疫印迹试验检测氯沙坦对CIH诱导的大鼠肾脏TGF-β1、CTGF、E-cad和α-SMA蛋白表达的影响 |
| 5.讨论 |
| 第四部分 :氯沙坦减轻间断性缺氧诱导的肾小管上皮细胞凋亡的体外实验研究 |
| 1.前言 |
| 2.材料和方法 |
| 2.1 细胞 |
| 2.2 主要实验仪器 |
| 2.3 主要试剂与耗材 |
| 2.4 主要试剂的配制 |
| 2.5 细胞复苏 |
| 2.6 细胞传代 |
| 2.7 细胞计数 |
| 2.8 细胞冻存 |
| 2.9 实验分组及IH模型暴露细胞 |
| 2.10 倒置显微镜观察HK-2细胞形态 |
| 2.11 MTT法检测细胞存活 |
| 2.12 流式细胞术定量检测细胞凋亡 |
| 2.13 RT-qPCR检测HK-2 细胞Bcl-2、Bax、Caspase-3 mRNA表达 |
| 2.14 免疫印迹试验检测HK-2 细胞Bcl-2、Bax、Caspase-3 蛋白表达 |
| 3.统计学分析 |
| 4.结果 |
| 4.1 各组HK-2细胞形态学改变 |
| 4.2 氯沙坦减轻IH诱导的HK-2细胞活性降低 |
| 4.3 氯沙坦抑制IH诱导的HK-2细胞凋亡 |
| 4.4 氯沙坦调节IH诱导的HK-2 细胞Bcl-2、Bax和 Caspase-3 mRNA表达 |
| 4.5 氯沙坦调节IH诱导的HK-2 细胞Bcl-2、Bax和 Caspase-3 蛋白表达 |
| 5.讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 在学期间的研究成果 |
| 致谢 |
（6）沙库巴曲缬沙坦对射血分数降低性心衰患者血浆NE和血清cTnⅠ水平的影响研究（论文提纲范文）
| 中文论着摘要 |
| 英文论着摘要 |
| 英文缩略语 |
| 前言 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 本研究创新型的自我评价 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭治疗的研究进展 |
| 参考文献 |
| 在学期间科研成绩 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（7）胰激肽原酶对他克莫司诱导肾损伤的保护作用及其机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 胰激肽原酶对他克莫司诱导肾脏损伤的保护作用 |
| 第一章 材料与方法 |
| 1.1 实验动物及分组 |
| 1.2 主要实验仪器及耗材 |
| 1.3 标本采集 |
| 1.4 实验室检测 |
| 1.5 肾脏病理学检查 |
| 1.6 免疫组织化学染色 |
| 1.7 统计学处理 |
| 第二章 结果 |
| 2.1 各组大鼠基本数据及实验室检测结果 |
| 2.2 各组大鼠IPGTT和AUCg的检测结果 |
| 2.3 PK对TAC诱导的肾小管病变的影响 |
| 2.4 PK对TAC诱导的肾小球损伤的影响 |
| 2.5 肾脏超微结构的改变 |
| 第三章 讨论 |
| 3.1 PK对TAC诱导的肾损伤的保护作用 |
| 3.2 PK对于TAC诱导的高血糖的降糖作用 |
| 第四章 小结 |
| 第二部分 胰激肽原酶对他克莫司诱导的肾脏损伤的保护机制 |
| 第一章 材料与方法 |
| 1.1 实验动物、分组标本采集: |
| 1.2 主要实验耗材和仪器 |
| 1.3 ELISA法检测血及尿8-OHdG |
| 1.4 免疫印迹法 |
| 1.5 免疫组织化学染色法 |
| 1.6 TUNEL染色 |
| 1.7 体外实验方法 |
| 1.8 统计学处理 |
| 第二章 结果 |
| 2.1 体内实验结果 |
| 2.2 体外实验结果 |
| 第三章 讨论 |
| 3.1 PK与TAC诱导的TGF-β1高表达 |
| 3.2 PK与TAC诱导的氧化应激 |
| 3.3 PK与TAC诱导的炎症反应 |
| 3.4 PK与TAC诱导的自噬清除障碍 |
| 3.5 PK与TAC诱导的细胞凋亡 |
| 3.6 PK与高血糖诱导的肾损伤 |
| 3.7 PK与TAC诱导的HK-2损伤 |
| 3.8 TAC诱导肾损伤中各种致病因素的相关性 |
| 第四章 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士期间发表的论文 |
| 综述 |
| 参考文献 |
（8）胰激肽原酶对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏纤维化的保护作用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 实验动物及分组 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 制备UUO模型 |
| 2.2 主要仪器及试剂 |
| 2.3 检测方法 |
| 2.3.1 基本参数及血清生化 |
| 2.3.2 酶联免疫吸附(ELISA) |
| 2.4 病理学检查 |
| 2.4.1 免疫组织化学染色 |
| 2.4.2 Masson三色染色 |
| 2.4.3 免疫印迹法(Western blot) |
| 2.4.4 原位TUNEL染色 |
| 2.5 统计学分析 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 胰激肽原酶对大鼠体重、尿量和肾脏的影响 |
| 3.2 胰激肽原酶对各组大鼠8-OHdG表达的影响 |
| 3.3 胰激肽原酶对ED-1表达的影响 |
| 3.4 Masson三色染色 |
| 3.5 胰激肽原酶对CTGF、TGF-β1表达的影响 |
| 3.6 胰激肽原酶对IL-6表达的影响 |
| 3.7 胰激肽原酶对MMP-2表达的影响 |
| 3.8 胰激肽原酶对MnSOD表达的影响 |
| 3.9 胰激肽原酶对Caspase-3阳性细胞数的影响 |
| 3.10 胰激肽原酶对各组TUNEL阳性细胞数的影响 |
| 第四章 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
（9）依那普利对糖尿病大鼠肾脏NF-кB、TGF-β1表达的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 主要仪器 |
| 1.3 主要试剂 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 模型制备及分组 |
| 2.2 标本收集 |
| 2.3 苏木精-伊红染色法 |
| 2.4 免疫组织化学检测 |
| 3 统计学处理 |
| 4 技术路线 |
| 结果 |
| 1 糖尿病大鼠模型制备 |
| 2 各组体重、血清学指标、染色结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录一 |
| 作者简介 |
| 导师评阅表 |
（10）活性维生素D3通过TREM-1调控糖尿病肾病巨噬细胞功能及表型的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略语注释表(Abbreviations) |
| 绪论 |
| 参考文献 |
| 文献综述一:活性维生素D3通过免疫调节防治糖尿病肾病研究进展 |
| 参考文献 |
| 文献综述二:髓样细胞触发受体在肾脏疾病中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 文献综述三:信号转导子和转录激活子与肾脏疾病 |
| 参考文献 |
| 第一部分 高糖状态下巨噬细胞功能和表型的变化 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 材料和方法 |
| 1.3 研究内容 |
| 1.4 结果 |
| 1.5 讨论 |
| 1.6 结论 |
| 1.7 参考文献 |
| 第二部分 STAT-1/TREM-1 在高糖调节巨噬细胞功能和表型中的作用 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.3 研究内容 |
| 2.4 结果 |
| 2.5 讨论 |
| 2.6 结论 |
| 2.7 参考文献 |
| 第三部分 活性维生素D对高糖状态下巨噬细胞功能、表型、STAT-1及TREM-1表达的调节作用 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料和方法 |
| 3.3 研究内容 |
| 3.4 结果 |
| 3.5 讨论 |
| 3.6 结论 |
| 3.7 参考文献 |
| 第四部分 STAT-1/TREM-1通路在活性维生素D调节巨噬细胞功能和表型中的作用 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 材料和方法 |
| 4.3 研究内容 |
| 4.4 结果 |
| 4.5 讨论 |
| 4.6 结论 |
| 4.7 参考文献 |
| 全文总结与展望 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
四、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂抗大鼠肾脏纤维化的作用及机制探讨（论文参考文献）
- [1]Alamandine通过MrgD受体抑制NOX4诱导自噬减轻肺纤维化[D]. 刘清霞. 南方医科大学, 2021(02)
- [2]基于ERK1/2与TGF-β1/Smad3通路研究参连复脉颗粒干预高血压心房重构及房颤易感性机制[D]. 马征. 北京中医药大学, 2021(01)
- [3]奥美沙坦酯对阿霉素肾病大鼠klotho蛋白及氧化应激影响的研究[D]. 高华. 青岛大学, 2020(01)
- [4]三草降压汤对SHR肾脏TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路调控的研究[D]. 谭令. 北京中医药大学, 2020(04)
- [5]氯沙坦减轻间断性缺氧诱导的大鼠肾小管周毛细血管丧失和肾脏纤维化机制的研究[D]. 吴济强. 兰州大学, 2020(01)
- [6]沙库巴曲缬沙坦对射血分数降低性心衰患者血浆NE和血清cTnⅠ水平的影响研究[D]. 羡微微. 锦州医科大学, 2020(05)
- [7]胰激肽原酶对他克莫司诱导肾损伤的保护作用及其机制[D]. 张隆业. 延边大学, 2019(01)
- [8]胰激肽原酶对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏纤维化的保护作用[D]. 武冰楠. 延边大学, 2019(01)
- [9]依那普利对糖尿病大鼠肾脏NF-кB、TGF-β1表达的影响[D]. 李文晶. 石河子大学, 2019(01)
- [10]活性维生素D3通过TREM-1调控糖尿病肾病巨噬细胞功能及表型的研究[D]. 赵宇. 东南大学, 2019(05)
标签：肾脏论文; 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂论文; 血管紧张素转换酶抑制剂论文; 血管紧张素论文; 高血压的症状论文;